Klinische Pharmakologie / Psychopharmakologie

 
 

 
 

Begriffe und Definitionen
Pharmakologie ist die Wissenschaft von den biologischen Wirkungen der Pharmaka. Zielstellung ist die Steuerung der Lebensvorgänge durch Pharmaka, insbesondere bei krankhaften Störungen.

Pharmazie ist die Wissenschaft von den stofflichen Eigenschaften der Pharmaka, ihrer Gewinnung, Herstellung, Verarbeitung, Zubereitung, Bestimmung, ihrem Nachweis. Sie studiert alle extrabiologischen Momente des aktuellen oder prospektiven Arzneimittels.


Die Pharmakologie umschließt verschiedene Teilgebiete, wie Toxikologie und klinische Pharmakologie

 

Biologische Systeme als Reaktionspartner der Pharmaka

Organisation. Biologische Systeme sind durch einen bestimmten Organisationsgrad der Materie gekennzeichnet. Jede höhere Organisationsstufe baut sich aus Gebilden geringerer Ordnung auf und entwickelt qualitativ neue Eigenschaften. Eine besonders wichtige Organisationsstufe ist die Zelle. Sie ist die Grundform des bewegten Lebens. Gewebe und Organe sind zum Verband zusammengeschlossene Zellen, die zu einer Kooperation befähigt sind; sie sind Teile eines Makroorganismus.

Grundäußerungen lebender Systeme sind: Stoff-, Energie- und Informationsaustausch mit dem Milieu, Stoff- und Energieumsatz, Regulation, Reizbarkeit und Reizbeantwortung, Reproduktion, genetische Wandlungsfähigkeit (Mutation, Kombination). Jeder dieser Prozesse bietet Angriffsmöglichkeiten für Pharmaka.

19Angriffsorte der Pharmaka. Hier kommen in Frage: Elemente des Milieu exterieur und der Extrazellularflüssigkeit sowie Elemente der Zelloberfläche und des Zellinneren.

(1) Mit Milieu exterieur bezeichnet man den außerhalb von Haut und Schleimhäuten liegenden Raum, demzufolge auch Magen- und Darminhalt oder die Luft in den Atemwegen. Von therapeutischer Bedeutung sind folgende Möglichkeiten: - Verabreichung nicht resorbierbarer Ionenaustauscher; verstärkte Ausscheidung vonNa + ,K + Ca2 +

- Inaktivierung von Giften durch Gabe von Adsorbentien (Tierkohle)

- Inaktivierung pathogener Mikroorganismen und anderer Krankheitserreger durch Applikation von Desinfizientien oder lokal wirkenden Chemotherapeutika

- Anregung der Darmperistaltik durch Quellstoffe (Erregung von Rezeptoren). (2) Die Extra- oder Interzellularflüssigkeit stellt das unmittelbare Milieu der Zellen dar (Milieu interieur). Sie enthält vorwiegend Na + , Cl-, HCOä und Proteine neben anderen An- und Kationen und weist einen bestimmten osmotischen Druck auf. Diverse Pharmaka wirken durch Reaktion mit Bestandteilen des Milieu interieur, z. B.:

- Normalisierung der Ionenkonzentrationen durch Elektrolyttherapie

- Inaktivierung von Heparin durch Protaminsulfat

- Inaktivierung von Giften durch Antidote (NazCa-EDTA bei Pb-Intoxikation, Penicillamin)

- Bindung von Pharmaka an Plasmaeiweiße. Hierbei wird das gebundene Phar-makon der Reaktion mit spezifischen Rezeptoren entzogen.

(3) Die Mehrzahl der Pharmaka wirkt direkt an der Zelle und beeinflußt ihre Funktion bzw. Struktur. Ihr komplizierter Aufbau gestattet einen pharmakodyna-mischen Angriff auf vielfältige Weise. Beispiele:

- Replikation und Zellteilung: Mutagene, Antimetabolite der DNS-Synthese, DNS-Polymerase-Inhibitoren, Spindelgifte, Chalone (vgl. Tabelle 1)

- Proteinsynthese: RNS-Reagentien, Antimetabolite der RNS- und Proteinbiosynthese, Antivitamine, Inhibitoren der Proteinsynthese-Enzyme, Induktoren, Repressoren (vgl. Tabelle 1)

- Energielieferung und -speicherung (Atmung, Glykolyse, ATP-Bildung): Hemmstoffe des Zitronensäurezyklus (Fluorzitrat), der Atemkette (Blausäure), der Kopplungsglieder der oxydativen Phosphorylierung (2,4-Dinitrophenol), der .Glykolyse (Monojodazetat), des Oa-Transportsystems (CO); Aktivatoren und Inhibitoren der Glykogenbildung bzw. Glykogenolyse (Adrenalin, Glukagon, ACTH)

- Stoff- und Energietransport durch Membranen: Detergentien, Lokalanästhetika, depolarisierende Stoffe (Dekamethonium), Transport-ATPase-Inhibitoren (Ouabain)

- Lysosomen, Speicherpartikel bzw. -vesikel, Mikrosomen: Liberatoren, Deple-toren, Hemmstoffe der Speicherung bzw. Rückspeicherung von Transmittoren

- (s. Abschn. 3. und 6.)

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Tabelle 1 Pharmakodynamische Mechanismen bei der Beeinflussung von Nuklein-säure- und Proteinsynthese

Prozeß bzw. Struktur

Pharmakon (Beispiele)

Replikation

Hemmung der Synthese aktivierter

Nukleotide aus den Vorstufen

Angebot abnormer Basen bzw. Nukleoside für die DNS-Synthese

Interkalation

Chemische Veränderung der DNS Depolymerisation der DNS Hemmung der DNS-Polymerase

Kettenabbruch durch Einbau abnormer Basen

Folsäureantagonisten (z.B. Aminopterin, Amethopterin)

2-Aminopurin. 5-Bromurazil,

5-Desoxy-5-Fluorthymidin,

Zyklozytidin

Aktinomyzin, Akridinfarbstoffe Alkylantien, Daunomyzin Mitomyzin

Bleomyzin, Neomyzin, Daunomyzin, Aktinomyzin

2\3'-Zyklodesoxyadenosin

Transskription

Angebot abnormer Basen bzw.

Nukleoside für die RNS-Synthese

Chemische Veränderung der RNS Hemmung der RNS-Polymerase

5-Fluorurazil, 8-Azaguanin

Alkylantien

Rifamyzine, a-Amanitin, Aflatoxin

Translation ,.",

Hemmung der tJRNS-Synthetase bzw.

der Aminoazyl-t-RNS-Bildung

Hemmung der Aminoazyl-t-RNS-Bindung an Ribosomen

Hemmung der Peptidverknüpfung bzw. der Peptidyltransferase

Kettenabbruch durch Einbau

Störung der ribosomalen Konformation

Hemmung der Polysomenbildung

Störung der spezifischen Konformationsausprägung des Proteins

alkylierte Valin-Derivate

Tetrazykline, Streptomyzin, Chloramphenikol

Chloramphenikol, Neomyzin, Kanamyzin, Erythromyzin

Puromyzin

Streptomyzin

Zykloheximid

Antivitamine u.a. abnorme Kofaktoren

Induktion der Proteinsynthese

Repression der Proteinsynthese

Barbiturate, Tolbutamid, Diphenylhydantoin, Diazepam, DDT, HCC, Benzpyren

Abnorme Substrate u. Metabolite, (z.B. 5-Methyl-tryptophan)

21- Rezeptoren für Hormone, Überträgerstoffe usw.: Aktivatoren, Rezeptoren-blocker, z. B. Propranolol, Dibenamin

- Enzyme: Inhibitoren, Aktivatoren, Regulatoren. Enzyme sind bei vielen der vorstehend aufgeführten Prozesse oder Zellstrukturen die Hauptangriffsorte von Pharmaka.

(4) Im Makroorganismus stehen die Zellen in enger Wechselwirkung zueinander. Die vielfältigen Formen dieser Wechselwirkungen können ebenfalls durch Pharmaka beeinflußt werden, so z. B.

- die zwischenzellulären Koordinationssysteme, indem der Metabolit- oder Kofaktorenausstausch zwichen den Zellen, die humorale oder neurale Übertragung gestört wird (s. Abschn. 3.)

- die Systeme der Reizaufnahme und -beantwortung (s. Abschn. 5. und 6.)

- die Versorgungssysteme wie Resorptions- und Eliminationseinrichtungen, Respirationsapparat, Herz-Kreislauf-System (s. Abschn. 8.).

Hinsichtlich der Angriffsmöglichkeiten von Pharmaka gilt als Regel: Mit zunehmender Organisationshöhe der Materie treten neue Struktur- und Funktionsqualitäten auf, wodurch die Zahl der Freiheitsgrade zur chemischen Alteration des Gesamtsystems wächst.

1.3.

Rezeptoren

Wesen und Natur. Rezeptoren sind selektiv mit Pharmaka reagierende Areale in oder zwischen Biomakromolekülen, die durch spezifische sterische Anordnung der Molekülbausteine (Aminosäuren, Nukleotide, Zucker, Phosphatide, Kofaktoren u. a.) gekennzeichnet sind. Das Kräftefeld des Rezeptorareals gestattet die Wechselwirkung mit den Kräftefeldern mobiler Stoffe, wobei sie um so stärker wird, je enger die strukturelle und elektronische Komplementarität zwischen Rezeptor und Pharmakon ist.

(1) Aktive Proteine (z. B. Enzyme) stellen den überwiegenden Anteil der rezeptortragenden Biomakromoleküle. An ihnen sind die strukturellen Eigenschaften rezeptortragender Makromoleküle bisher am besten untersucht. Für eine Reihe aktiver Proteine (Myoglobin, Hämoglobin, Lysozym, Ribonuklease, Zytochrom c, Immunoglobulin Gl) wurde die Konformation aufgeklärt. Sie ist nicht starr, sondern kann durch Milieuvariation und chemische Agentien, darunter auch Pharmaka, modifiziert werden. Viele Enzyme sind membrangebunden. Proteinnatur besitzen auch die Rezeptoren endogener Hormone und Mediatoren. Teilweise handelt es sich dabei um Glykoproteine (Insulinrezeptor) bzw. Protein-Lipid-Komplexe (Azetylcholinrezeptor). Sie sind in der Regel membrangebunden (Azetylcholin, Katecholamine, Serotonin, Insulin u. a. Peptide). Rezeptormoleküle für Östrogene und andere Steroide sind im Zytosol lokalisierte Proteine. Die Steroid-Rezeptor-Komplexe gehen in den Kern über und binden sich wiederum spezifisch an Chromatinstrukturen.

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(2) Die räumliche Struktur der Nukleinsäuren gestattet ebenfalls stereospezifische Angriffe niedermolekularer Stoffe (z. B. Actinomycin D, das besonders mit der Guanosin-Zytosin-Sequenz reagiert; LSD, Akridinorange).

(3) Bei den Polysacchariden (z. B. Glykogen, Hyaluronsäure, Heparin, Chon-droitinsulfat) sind die polaren Gruppen die Angriffsorte einiger Pharmaka. Poly-saccharide mit sauren Eigenschaften reagieren besonders mit basischen Stoffen, z. B. Inaktivierung des Heparins durch Protamine.

(4) Neben Biomakromolekülen können auch niedermolekulare Verbindungen, wie Lipide, Elektrolyte, Substrate, Metabolite, Reaktionspartner von Pharmaka sein.

Haupttypen von Rezeptoren sind:

- Einfacher (monomolekularer) Rezeptor. Wird durch ein einzelnes Makromolekül konfiguriert und ist in bindungsfähiger Form ständig vorhanden.

- Komplexer Rezeptor. Entsteht durch definierte Zusammenlagerung einer makromolekularen Komponente mit niedermolekularen Kofaktoren (z. B. Koenzyme, Metalle) und ist oft nur temporär vorhanden.

- Zwischenmolekularer Rezeptor. Entsteht durch bestimmte Anordnung matrixfixierter kooperierender Molekularsysteme und hat in der Regel stationären Charakter.

Die chemische Struktur und räumliche Anordnung der Rezeptorareale ist für die

meisten biologisch aktiven Stoffe bisher unbekannt. Ihre Erforschung ist auf komplizierte Methoden angewiesen (z. B. Röntgenstrukturanalyse, Kernresonanzspektroskopie). Die Flächenausdehnung von Rezeptorarealen kann in weiten Grenzen variieren. Sie beträgt für die physiologischen Mediatoren schätzungsweise 100 A2. Sehr niedermolekulare Pharmaka (CHC13, C2H5OH) greifen in der Regel an kleinen Stellen an und wirken dadurch unspezifischer als größermole-kulare. Die Wirkungsspezifität eines Stoffes ist somit auch eine Funktion der Molekülgröße, da mit steigender Zahl der Atome und ihrer qualitativen Variation die Variabilität der Konformation des Pharmakons wächst. Konformation und Elektronendichteverteilung des Wirkstoffes und des Rezeptors können sich im Prozeß der Bindung einander anpassen (induzierte Anpassung).

Konformation-Rezeptor-Beziehungen. Makromoleküle können mehrere Rezeptoren gleichzeitig enthalten. So verfügen zahlreiche Enzyme neben dem Substratrezeptor über weitere Reaktionsstellen für niedermolekulare Agentien, deren Besetzung z. T. die Konformation des Gesamtmoleküls und damit auch Struktur und Eigenschaften des Substratrezeptors beeinflußt (allosterische Rezeptoren, vgl. Abb. 4 unten).

Beim Zusammenwirken mehrerer Stoffe am gleichen Makromolekül kann die Effektivität jedes Einzelstoffes verändert werden, so z. B. bei Reaktion von Pharmakon A mit dem aktiven Zentrum und allosterischer Bindung von Pharmakon B. Obligat ist indessen eine solche Interferenz nicht. Bei Einwirkung eines Pharmakons auf den Rezeptor kann eine Funktionsänderung des aktiven Makromoleküls ausbleiben (biologisch inerte Reaktion am stummen Rezeptor).

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Rezeptor + Pharmakon

Pharmakon-Rezeptor-Komplex

allosterische Inhibition

Abschwächung der P-R-Wechselwirkung

allosterische Aktivierung

Verstärkung der P-R-Wechselwirkung

Abb. 4. Konformationsänderung des Makromoleküls bei Bildung des Pharmakon-Rezeptor-Komplexes (oben) und Wirkung allosterischer Inhibitoren bzw. Aktivatoren (unten)

Rezeptor-Konformation-Beziehungen. Milieufaktoren (pH, Ionenstärke, Temperatur) beeinflussen dank der Homöostase-Mechanismen des Körpers die In-vivo-Konformation eines Rezeptorareals kaum. Die Bindung diverser niedermolekularer Stoffe bei vielen Enzymen, Transport- und Strukturproteinen veranlaßt eine Konformationsänderung (Abb. 4 oben). Das Ausmaß dieser Konformationsänderung ist stoffspezifisch und kommt durch Verschiebung in der Elektronendichteverteilung, die zu einer Umordnung des Gesamtmoleküls führt, zustande. Diese ist von biologischer Konsequenz (Kontraktion, Veränderung der enzymatischen Aktivität usw.). Bei Zerfall des Pharmakon-Rezeptor-Komplexes nimmt das rezeptortragende Molekül seine ursprüngliche Konformation wieder an.

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Das biologische Korrelat des Umfangs der Konformationsänderung und der hierdurch ausgelösten Folgeprozesse ist die Wirkaktivität eines Stoffes (= Jntrinsic activity", intrinsische Aktivität). Die maximale Wirkaktivität, die in einem biologischen System erreicht werden kann, wird relativ = 1 gesetzt. Die verschiedenen Stoffe können nun Wirkaktivitäten zwischen 0 und 1 besitzen (vgl. Tabelle 2). Im Falle Wirkaktivität = 0 wird durch den spezifischen Stoff der Rezeptor so besetzt, daß (1) keine Umordnung des Makromoleküls mehr induziert und (2) darüber hinaus der Zutritt eines physiologischen konformationsverändemden Mediators verhindert wird.

Tabelle 2 Affinität (proportional 1/Dissoziationskonstante) und intrinsische Aktivität (Muskarinwirkung) von Azylcholinen

Dissoziationskonstante Intrinsische
Verbindung [M] Aktivität
Azetylcholin 1,08 ■ 10-6 1,0
D(+)R-Laktoylcholin 7,3 ■ ■ 10-5 0,52
L (—)S-Laktoylcholin 3,02 • ■ 10-« 0,30
D(—)R-Mandeloylcholin 3,0 ■ ■ 10-« 0
L (+)S-Mandeloylcholin 5,22 ■ 10-6 0

Affinität eines Pharmakons zu einem Rezeptor und seine Wirkaktivität gehen häufig nicht parallel!

1.4.

Das Pharmakon

Die Wechselwirkung des Pharmakons mit dem biologischen System ist mit Konsequenzen verbunden, die als "biologischer Effekt" erscheinen. Angriffspunkt (= Reaktionsort) und Angriffsart (= Reaktionsmechanismus) eines Mittels werden durch die Eigenschaften der Körperbausteine und des Stoffes bestimmt. Je differenzierter eine biologische Einheit gebaut ist, um so differenzierter muß das Pharmakon strukturiert sein, um ausschließlich mit dieser Einheit reagieren zu können. Wir sprechen von der Spezifität der biologischen Wirkung. Jedes chemische Agens kann einen biologischen Effekt induzieren, wenngleich in unterschiedlich hoher Dosis und mit unterschiedlicher qualitativer Auswirkung. Einfach gebaute Stoffe mit geringer Spezifität lösen Effekte aus, die als "Schädigungen" bezeichnet werden. Solche, die am spezifischen Rezeptorareal angreifen, bedingen echte strukturspezifische "pharmakodynamische Wirkungen".

1.4.1. Bindungsarten

Die Wechselwirkung eines Stoffes mit dem Rezeptor unterliegt den gleichen Gesetzen wie jede andere chemische Reaktion. Von Bedeutung sind folgende Bindungsarten: kovalente Bindung, Ionenbeziehung, Ionen-Dipol- und Dipol-Dipol-Beziehungen, Wasserstoffbindung, van der Waalssche Bindung. Hydrophobe Beziehungen wirken zwischen apolaren Gruppen von Pharmakon und Rezeptor. An der Bildung und Stabilität von Pharmakon-Rezeptor-Komplexen sind meist mehrere. Bindungsarten beteiligt (Abb. 5). Die nicht dissoziable kovalente Bindung ist von untergeordneter Bedeutung (SH-Reagentien, Alkylantien usw.). Die meisten Pharmakon-Rezeptot■-Komplexe sind dissoziabel. Sie stehen nach dem Massenwirkungsgesetz mit den freien Komponenten im Gleichgewicht: PR ^ P + R

Die biologische Wirkung der überwiegenden Zahl von Pharmaka ist damit reversibel.

lonenbindung OH

Wasserstoffbindung

apolare Bindung

Attraktion

Abb. 5. Komplexes

Ausrichtung Fixierung

Abb. 5. Hauptphasen bei der Ausbildung eines Pharmakon-Rezeptor-

1.4.2. Struktur-Wirkungs-Beziehungen

Bei der Auslösung eines biologischen Effektes sind bestimmte physikalische und

chemische Eigenschaften des Pharmakons wirkungsbestimmend.

(1) Die Größe eines Moleküls ist in mehrfacher Hinsicht bedeutungsvoll.

- Mit steigendem Molekulargewicht werden die Applikationsmöglichkeiten und die Penetrationsprozesse im Organismus eingeschränkt.

- Mit zunehmender Größe wächst die Variationsmöglichkeit der Geometrie eines Moleküls. In gleichem Maße wächst die Wirkungsspezifität. Bei Überschreiten mittlerer Größen werden die biologischen Effekte wieder unspezifischer (kol-loidosmotische Wirkungen des Dextrans).

- Mit steigender Zahl von Atomen bis zu einer bestimmten Grenze in einem Molekül nimmt die Möglichkeit apolarer Wechselwirkungen mit dem makromolekularen Partner zu. Die Fixation des Pharmakons am Rezeptor wird fester.

(2) Die Konformation des Pharmakons ist für eine optimale Wechselwirkung mit dem Rezeptor bestimmend. Chemisch gleichartige Moleküle können unterschied-

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liehe Stereostrukturen aufweisen und dadurch voneinander abweichende biologische Aktivitäten entwickeln. Pharmakologisch effektive Isomerieformen sind: _ Struktur- oder Stellungsisomerie besteht zwischen Molekülen gleicher Summenformeln, aber abweichender Struktur, z. B. n-Propanol/i-Propanol. - Optische Isomerie liegt bei spiegelbildlich identischem Bau der beiden Antipoden vor und tritt bei Wirkstoffen auf, die asymmetrische C-, N- oder S-Atome enthalten. Asymmetrische Atome vermögen die Polarisationsebene linear polarisierten Lichtes zu drehen. Erfolgt die Drehung nach links, so wird dies durch das Symbol (-) oder auch mit /- kenntlich gemacht. Rechtsdrehende Verbin-" düngen werden mit ( + ) oder mit d- gekennzeichnet. Andererseits können die optischen Isomeren von der Struktur her in folgender Weise beschrieben werden:

1/1 R-Amphetamin

1/1

S-Amphetamin

Ordnet man den asymmetrischen Kohlenstoff so, daß der kleinste Substituent vom Betrachter wegzeigt (hinter dem asymmetrischen C "versteckt"), so sind die drei übrigen Substituenten des C-Tetraeders dem Betrachter zugewandt. Nehmen sie dabei im Uhrzeigersinn an Größe zu, liegt die R-Form (l/I), nehmen sie im Gegenuhrzeigersinn zu, liegt die S-Form (l/II) vor.

- Geometrische Isomerie tritt auf, wenn die sterisch verschieden orientierten Substituenten oder Atome im Abstand variieren. Sie kommt bei Stoffen vor, die Mehrfachbindungen enthalten und verschiedenartige Substituenten tragen. Hierzu gehören c|is-trans-Isomere, z. B. c|is- und trans-Dichloräthylen.

(3) Die Wirkungsdifjerenzen von Stereoisomeren lassen sich wie folgt erklären:

- Bei sehr niedermolekularen Stoffen wirken sich die sterischen Unterschiede im Molekülaufbau kaum auf die biologische Aktivität aus. Strukturspezifische Effekte sind erst mit höheren Molekulargewichten, d. h. mit einer entsprechenden Größe und Spezifität der Rezeptoren zu erwarten.

- Wirkungsdifferenzen machen sich um so stärker bemerkbar, je rigider der Rezeptor gebaut ist, weil dann geringe Konformationsunterschiede eines Stoffes nicht mehr durch die Flexibilität des Rezeptors ausgeglichen werden können.

- Je höher die biologische Aktivität eines Stoffes liegt, um so größer sind die Wirkungsdifferenzen der Isomeren (Pfeiffersche Regel), da eine gewisse Korrelation zwischen Strukturspezifität und relativer Wirkungsstärke besteht.

- Nehmen die Asymmetriezentren im Molekül "Schlüsselpositionen" hinsichtlich der Wechselwirkung mit dem Rezeptor ein, wirken sich Stereoisomeriediffe-renzen in biologischen Effekten stark aus.

27• Wirkungsdifferenzen von Stereoisomeren können neben der Affinität in erheblichem Maße die intrinsische Aktivität ("intrinsic activity") betreffen. Im Extremfall besitzt ein Isomeres die Wirkaktivität = 1, und sein Antipode wirkt lytisch (Wirkaktivität = 0). Siehe Abb. 6.

Wirkungsdifferenzen stereoisomerer Pharmaka sind außer auf Störungen der Geometrie der Wechselwirkungen mit dem Rezeptor z. T. auch auf Unterschiede ihrer Pharmakokinetik zurückzuführen (Resorptions-, Verteilungs-, Biotransformations- bzw. Eliminationsunterschiede).

• t-I

d,L-I

10 10"3

Konzentration (M)

Abb. 6. a-adrencrge Wirkung verschiedener Enantiomerer des Iso-prenalins (I) am Vas deferens der Ratte. Dosis-Wirkungs-Kurven

(4) Von den physikochemischen Eigenschaften einer Verbindung sind für die Auslösung biologischer Effekte deren Wasser- und Lipidlöslichkeit, Ladung, Sub-stituenteneffekte und Tautomerie von besonderer Wichtigkeit.

- Eine ausreichende Wasserlöslichkeit ist für resorptiv wirkende Pharmaka primäre Bedingung: "Corpora non agunt nisi soluta". Um an den Wirkort zu gelan-

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gen, muß die betreffende Substanz mit dem Milieuwasser in Wechselwirkung treten können, da dieses bei Resorption und Verteilung sonst nicht als Vehikel wirken kann. Die polare Natur des Wassers erfordert entsprechende polare Eigenschaften des Arzneimittels. Die Wasserlöslichkeit einer Verbindung kann sowohl durch Einführung polarer Substituenten als auch durch Entfernung apolarer Reste gesteigert werden. Sobald Ladungen im Molekül auftreten, nimmt sie erheblich zu, weil die Wechselwirkung mit den Wasserdipolen stark ansteigt.

- Die Lipidlöslichkeit ist Grundbedingung für Aufnahme, Verteilung und Elimination größerer Moleküle im Organismus. Lipidunlösliche Moleküle werden aus dem Milieu exterieur nur aufgenommen, wenn sie die engen Zellmembranporen passieren können oder mittels Carriersystemen bzw. Pinozytose in das Zellinnere geschleust werden. Größere lipidunlösliche Moleküle wirken nur, wenn sie unter Umgehung der Resorptionsbarriere appliziert werden.

- Enthält ein Stoff sowohl eine größere apolare Region als auch einen stark polaren Rest, besitzt er eine hohe Oberflächenaktivität. Diese physikochemi-sche Eigenschaft korreliert mit der Membranwirksamkeit mancher Stoffe, z. B. der Phenothiazine.

Lipid- und Wasserlöslichkeit sind einander umgekehrt proportional. Für Resorptionswirkungen von Arzneimitteln sind mittlere Löslichkeitsgrade günstig. Die Lipidlöslichkeit hat dabei den Vorrang. Nimmt sie in einer kongeneren Gruppe von Pharmaka zu, steigt meist die biologische Wirksamkeit. Der Grad der Lipidlöslichkeit wird oft durch den Öl-Wasser- bzw. Heptan-Wasser-Verteilungskoeffizienten ausgedrückt.

- Zahlreiche Pharmaka sind Säuren oder Basen. Sie können in Abhängigkeit vom pH in protonisierter oder deprotonisierter Form vorliegen. Säuren sind in der protonisierten Form ungeladen, die hier hauptsächlich interessierenden N-Basen dagegen Kationen. In deprotonisierter Form sind Säuren Anionen und N-Basen ungeladen.

Basen Basenstärke nimmt zu

/=\ + pka-

CH3 I I i l l l

H3C

10,7

H3CS H3C'

10

12 13 ph

Säuren -•----------Säurestärke nimmt zu

Abb. 7. Ionisation von Basen und Säuren unterschiedlicher Basizität bzw. Azidität. Basen: N-Methylanilin (pKa = 4,7), Dimethylamin (pKa = 10,7). Säuren: Benzoesäure (pKa = 4,2), Phenol (pKa = 9,9)

29Die Säuren- bzw. Basenstärke entscheidet über den Dissoziations- bzw. Proto-nisierungsgrad einer Verbindung. Für Pharmaka ist ein hoher pKa-Wert gleichbedeutend mit einer leichten Protonisierbarkeit, das bedeutet für Basen, daß sie schon bei höheren pH-Werten (niedriger H +-Konzentration) in die geladene, bei Säuren in die ungeladene Form übergehen. Eine Base mit einem hohen pKa-Wert ist eine starke Base, eine Säure mit hohem pKa-Wert eine schwache Säure und umgekehrt (Abb. 7). Das Verhältnis ionisierte Form zu ungeladener Form eines Pharmakons in definiertem Milieu hängt von 2 Faktoren ab: pH des Milieus und pKa des Stoffes.

Oft begünstigt die Ionisation des Pharmakons seine Reaktion mit dem Rezeptor, wie dies etwa für Phenylalkylamine, für Lokalanästhetika, für bestimmte Analge-tika u. a. bekannt ist. Zum Einfluß des pka eines Pharmakons auf seine pharma-kokinetischen Eigenschaften vgl. Abschn. 1.6. (Resorption, Verteilung). - Substituenteneffekte. Die Einführung von Substituenten in ein Grundmolekül kann dessen Polarität bzw. Säure-Basen-Eigenschaften verstärken oder abschwächen. Die Folge davon sind veränderte Rezeptoraffinitäten, Wirkaktivitäten, Unterschiede in der Stabilität der Pharmaka, ihrer Kinetik und Metabolisierbarkeit u. a. (Beispiel vgl. Tabelle 3).

Tabelle 3 pka-Werte der Karboxylgruppe p-substituierter Ben-zoesäuren

COOH

PK,

•C00-+ H*

R: _NH2 -OH -CH3 -H -Cl -NO2

Pka 4,89 4,59 4,37 4,21 3,99 3,44

Säurestarke nimmt zu

In der Regel begünstigt eine elektronenentziehende Substitution an einem Molekül die Ionisation von Säuren und erschwert die von Basen; elektronenliefernde Substitution fördert die Ionisation von Basen und hemmt die von Säuren. Para-kain-Lokalanästhetika mit stärker elektronenabgebenden Substituenten nehmen an Wirkung zu. Als relative Maße für die Substituenteneffekte werden die Ham-mettsche cr-Konstante bzw. der <j-Wert herangezogen.

0 1 /HL

c

II

0 Barbitursäurederivate

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- Tautomerie. Die bekanntesten Formen sind die Keto-Enol-, die Laktim-Laktam-, die Amino-Imino-Tautomerie. Für die Arzneimittel sind nur prototrope Tauto-meriegleichgewichte von Bedeutung. Eine Laktim-Laktam-Tautomerie liegt im Beispiel der Barbitursäure vor (1/IH und 1/IV).

Die Laktimform (1/IV) stellt bei den Barbituraten die hypnotisch wirksame Konfiguration dar. Verhindert man z. B. durch Substitution beider Stickstoffe die Ausbildung der Laktimform, geht der hypnotische Effekt verloren (vgl. Abschn. 6.1.).

1.5. Prinzipien der Stoffbewegung im Körper

Die Kräfte, die zur Stoffaufnahme, -Verteilung und -elimination führen, sind unterschiedlicher Natur. Die auslösenden Momente für passive Prozesse der Stoffbewegung sind immer Ungleichgewichte, wie Konzentrationsunterschiede, Druckgradienten oder chemische Ungleichgewichte. Auf Grund thermodynamischer Gesetzmäßigkeiten streben diese Ungleichgewichte nach Ausgleich, wodurch Stoff- und Energieflüsse hervorgerufen werden ("Bergab-Transport"). Die aktive Stoffbewegung ist ein energieverbrauchender Vorgang und daher abhängig vom Zellstoffwechsel. Sie kann entgegen einem Gradienten erfolgen (,, Bergauf- Transport'').

Der freien Diffusion eines Pharmakons im Organismus stehen diverse Membransysteme entgegen. Von besonderer Bedeutung sind die Zellmembranen. Teilweise sind bei der transmembranalen Passage spezielle Trägermoleküle bzw. -Systeme (Carrier) eingeschaltet, die den Permeanten auf der Außenseite der Membran an sich binden, die Membranphase überbrücken und ihn an der Innenseite wieder freigeben (vgl. Abb. 8).

Stofftransport

j— passive Prozesse

I___aktive Prozesse

ohne Carrier -mit Carrier -

ohne Carrier ■ mit Carrier -

- Membrandiffusion

- erleichterte Diffusion

- Pinozytose

■ aktiver Transport

Abb. 8. Prinzipielle Prozesse beim Stofftransport durch biologische Membranen

Die Hauptformen des Membrantransportes lassen sich hinsichtlich ihrer treibenden Kräfte, kinetischen Parameter, Strukturspezifitäten und Hemmbarkeiten abgrenzen (Tabelle 4).

Stoffbewegung in einem geschlossenen System führt zur Einstellung eines zeitunabhängigen Gleichgewichtes (stationäre Verteilung). Biologische Systeme sind offene Systeme. Bei konstanter Zu- und Abfuhrrate eines sich im System nicht verändernden Stoffes stellt sich ein gleichfalls zeitunabhängiges "Fließgleichgewicht" ein. Bei Unterschieden in Zu- und Abfuhrrate ist die Verteilung zeitabhängig.

1.5.1.

Freie Diffusion

Sie ist bedingt durch die thermische Bewegung der Moleküle. Der Diffusionskoeffizient eines Stoffes (D) ist eine Stoff spezifische Größe; mit zunehmendem Molekularvolumen wird die Diffusion langsamer.

Die Diffusion in physiologischen Medien des Organismus, etwa dem Liquor cerebrospinalis, dem Blutplasma u. a., wird durch die Wechselwirkung des betreffenden Stoffes mit den in diesen Medien enthaltenen Salzen, Nichtelektrolyten, Proteinen und zellulären Elementen eingeschränkt. Bei starker Plasmaproteinbindung nimmt D des Pharmakons die Größe von D der Plasmaproteine an. Die Diffusion von gelösten Gasen wird vorzugsweise von ihrer Löslichkeit im Solvens, weniger von ihrer Diffusionskonstante bestimmt. Gase diffundieren relativ schnell und werden gut von den Geweben aufgenommen. Die gelöste Menge eines Gases in einer Flüssigkeit hängt ab von seinem Partialdruck in dem darüber befindlichen Gasraum, von der Art des Solvens und von der Temperatur.

1.5.2.

Membrandiffusion

Ist dem Konzentrationsgradienten eine Membran zwischengeschaltet, wird durch deren Eigenschaft der Diffusionsprozeß modifiziert. Handelt es sich um eine Lipidschicht, erfolgt die Penetration eines Stoffes um so schneller, je höher seine Lipidlöslichkeit bzw. je größer sein Lipid-Wasser-Verteilungskoeffizient ist. Der Durchtritt lipidunlöslicher Stoffe wird gehemmt. Diffusion durch reine Lipid-membranen ist nicht von der Größe des Stoffes abhängig. Bei einer Diffusion durch eine ungeladene Porenmembran werden die Stoffe nach ihrer Molekülgröße (und Form) diskriminiert. Bei Diffusion durch geladene Porenmembranen erfolgt zusätzlich eine Auswahl der Stoffe nach ihrer Ladung. Je nach Ladungssinn der Membran kann Anionen- oder Kationenpermeabilität vorliegen. Biologische Membranen sind komplexer Natur. Sie verhalten sich in erster Näherung als gemischte Lipid-Poren-Membranen, wobei die Poren nicht als präformierte, stationäre Kanäle existieren. Erythrozytenmembranen sind selektiv anionen-, die Membran von Muskel- und Nervenzellen selektiv kationenpermeabel. Kapillarmembranen besitzen relativ große funktionelle Poren (^ 30 A). Sie lassen größere Teilchen hindurchtreten als die Zellmembranen, deren funk-tioneller Porendurchmesser etwa 7-10 A beträgt. Das Grenzmolekulargewicht ungeladener wasserlöslicher Stoffe liegt für die Penetration in eine Säugetierzelle bei rund 200. Geladene Verbindungen sind von einem Hydratationsmantel umgeben. Dieser führt zur Vergrößerung des effektiven Teilchendurchmessers und

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3 Markwardt, Pharmakologiedamit zu einer Einschränkung der Diffusionsfähigkeit durch eine Porenmembran. Die Hydratation nimmt mit steigender Ladung des Stoffes zu. Deshalb werden zweifach geladene Verbindungen, wie z. B. MgSQ«, Dekamethonium bei oraler Gabe nicht oder nur gering resorbiert.

Mit Osmose bezeichnet man eine Diffusion des Solvens, nicht des Soluts, durch eine semipermeable Membran mit dem Ziel des Konzentrationsausgleiches. Dieser wird jedoch nicht völlig erreicht, weil der osmotische Druck entgegenwirkt. Die Zellen des Organismus verhalten sich annähernd wie Osmometer mit einer semipermeablen Membran.

Ist die Diffusion eines Stoffes durch die Membran nach seiner Bindung an Carrier erleichtert, so spricht man von erleichterter Diffusion. Im Gegensatz zum aktiven Transport, der gleichfalls Carriersysteme in Anspruch nimmt, ist die erleichterte Diffusion stoffwechselunabhängig (s. Tabelle 4).

1.5.3.

Filtration

Hierbei handelt es sich um eine Stoffbewegung durch eine Porenmembran, wobei Solvens und Solut gleichzeitig die Membran durchdringen. Die treibende Kraft ist der hydrostatische Druck bzw. Filtrationsdruck. Die Filtrationsrate ist direkt proportional dem Filtrationsdruck. Die Filtration gehorcht den Gesetzen der laminaren Strömung. Diese Gesetze sind für Kapillarmembranen anwendbar. Der Filtrationsdruck wird durch die Kontraktion des Herzens erzeugt, in den abhängigen Partien des Körpers kommt der hydrostatische Druck hinzu (Ödembildung setzt daher zuerst in den abhängigen Partien ein). Die porösen Eigenschaften der Kapillarmembran differieren für die einzelnen Gefäßgebiete des Organismus außerordentlich. Die Filtrationskoeffizienten sind am höchsten bei den glomerulären Kapillarmembranen. Die Durchlässigkeit der muskulären Kapillarmembranen ist etwa lOOfach geringer, die der Zellmembranen noch deutlich niedriger. Bei der Flüssigkeitsbewegung im Organismus bestehen Diffusions- und Filtrationsprozesse nebeneinander. So überwiegt beispielsweise bei Membranen mit großen Porenweiten (r > 10-20 A) der Filtrations-, bei kleinen Poren (r < 3-4 A) der Diffusionsanteil.

1.54.

Konvektioa

Stoffe, die in die Blutbahn gelangen, unterliefen mit dem Blut einer mechanischen Konvektion. Bewegt werden sowohl Solvens als auch Solut. Auslösend wirkt ein Druckgradient, der durch die Kontraktion des Herzens erzeugt wird. Die Konvektion des Blutes ist für kinetische Prozesse eine wichtige Größe.

1.5.5.

Aktiver Transport

Es handelt sich hierbei um einen energieverbrauchenden Vorgang, der an den Stoffwechsel der Zelle geknüpft ist und bei dem Carriersysteme die transmem-

34

branale Bewegung der Permeanten bewerkstelligen. Daneben ist auch ein aktiver zytoplasmatischer Transport wahrscheinlich gemacht worden. Carrier sind mobile Membranbestandteile, die eine hohe chemische Affinität zu dem zu transportierenden Molekül besitzen, eine komplexartige Bindung mit ihm an einer Membrangrenzfläche eingehen, die Membran durchwandern und es unter. Konformations- und damit Affinitätsänderung an der anderen Membrangrenzfläche wieder abgeben. Die Existenz der Carrier ist bisher nur hypothetisch. Permea-sen vermögen die Bindung zu katalysieren. Zur Charakteristik des aktiven Transportes siehe Tabelle 4.

1.5.6.

Pinozytose

Bei der Pinozytose und Zytopemsis erfolgt die Aufnahme von Flüssigkeitströpfchen durch Einstülpung und Abschnürung von Membranabschnitten. Durchwandert das Pinozytosebläschen die Zelle, um am gegenüberliegenden Pol seinen Inhalt wieder abzugeben, spricht man von Zytopemsis. Pinozytosemechanismen kommen besonders in Gefäßendothelien und im Bereich der zentralen Synapsen vor, z. B. bei der Aufnahme von Cholin.

1.5.7.

Persorption

Die parazelluläre Aufnahme korpuskularer, unlöslicher Teilchen aus dem Darmtrakt durch mechanische Kräfte nennt man Persorption. Der Abtransport in das Blut erfolgt durch das Lymphsystem und Portalvenenblut. Nahrungsbestandteile, z. B. Stärke, ferner Zusatzstoffe, wie mikrokristalline Zellulose, aber auch Fremdstoffe, z. B. metallisches Eisen, können auf diese Weise aufgenommen werden.

1.6. Wirkungsbedingungen der Pharmaka

1.6.1.

Applikation

Damit Wirkstoffe bzw. ihre Zubereitungen die angestrebten biologischen Wirkungen im Organismus hervorrufen können, müssen sie entweder an die Körpergrenzflächen (Haut, Schleimhaut) oder unmittelbar m da* Körperinnere (extra- und intrazellulärer Raum) gebracht werden (Applikation). Die Applikation eines Phar-makons löst eine Kette von Vorgängen aus, die zu einer zeitlich begrenzten biologischen Reaktion im Organismus führen (Abb. 9).

In Tabelle 5 sind die wichtigsten Applikationsarten zusammengestellt. Die Wahl der Applikationsart und des -ortes wird durch verschiedene Faktoren bestimmt: Art und Dringlichkeit der Indikation, Wirkungseintritt und -dauer, Arzneiform, physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffes (Aggregatzustand, Stabilität u. a.), Bedingungen seitens des Patienten sowie durch ökonomische Aspekte.

35Der Applikationsmodus beeinflußt die Folgeprozesse Resorption, Verteilung, biologische Wirkung, Biotransformation und Exkretion. Mit einer zweckmäßigen und begründeten Applikation wird der erste Schritt zu einer erfolgreichen Therapie getan.

Applikation

Resorption

Verteilung

Speicherung-«-

-»■ Bindung an Rezeptor

■ biologische -Wirkung

Biotransformation

Exkretion

Abb. 9. Ereignisfolge bei Gabe eines Pharmakons

Tabelle 5 Hauptsächliche Applikationsarten

Applikationsart

bevorzugte Arzneiformen

Applikation an der Körpergrenzfläche

1. auf die Haut: perkutan, epikutan

2. auf Schleimhäute

a) Mund- und Zungenschleimhaut: bukkal, perlingual, sublüigual

b) Magen- und Darmschleimhaut: enteral, ("oral"); spezielle Formen: intraduodenal usw.

c) Rektumschleimhaut: rektal

d) Bronchial- und Alveolarepithel: pulmonal, per inhalationem

e) sonstige: nasal, konjunktival, vaginal, urethral usw.

Lösungen, Extrakte, Emulsionen, Suspensionen, Pasten, Salben, Puder

Lösungen, (evtl. in Kapseln), Extrakte, Pulver, Tabletten

Lösungen, Extrakte, Pulver (evtl. in Kapseln), Tabletten, Pillen

Suppositorien, Lösungen (Klistiere, Einlaufe)

Gase, Dämpfe, Aerosole, Sprays

Lösungen, Extrakte, Salben, Globuli, Puder

Tabelle 5 Hauptsächliche Applikationsarten (Forlsetzung)

Applikationsart

bevorzugte Arzneiformen

Applikation in das Körperinnere: parenteral

1. unter Umgehung einer Resorption: intrakardial, intraarteriell, intravenös

2. unter Einschaltung eines Resorptionsprozesses: intrakutan, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intrapleural

Lösungen, bei i. a. Injektion auch Gase (Insufflation)

Lösungen, ggf. Suspensionen, (Kristalle), Emulsionen

1.6.2.

Resorption

Unter Resorption versteht man die Aufnahme eines Stoffes aus dem Milieu exte-rieur (von den Körpergrenzflächen) oder aus örtlich begrenzten Stellen des Körperinneren in die Lymph- und Blutbahn. Bei Applikation direkt in das Gefäßsystem wird der Resorptionsvorgang ausgeschaltet.

Nicht in jedem Falle ist die biologische Wirkung an die Verteilung des Mittels durch den Blutstrom geknüpft. Sind Applikations- und Wirkort identisch, handelt es sich um lokale Effekte, sind zwischen Applikations- und Wirkort Resorptions- und Verteilungsvorgänge eingeschaltet um resorptive Effekte (Systemwirkungen). Die Resorption eines Pharmakons wird durch zahlreiche Parameter bedingt und variiert:

- Eigenschaften des Organismus: Aufbau und Ausdehnung der resorbierenden Körpergrenzflächen, Durchblutung der Resorptionsorte, Verteilungs- und Eliminationsbedingungen, allgemeine Faktoren (Konstitution, Alter, Fieber)

- Stoffqualitäten: Molekülgröße, chemische Konstitution. Konformation, Säure-Base-Eigenschaften, Ladung, Löslichkeit, Aggregatzustand, Zerteilungsgrad

- Stoffquantitäten: Dosis, Konzentration, Kontaktzeit mit Resorptionsfläche

- exogene Faktoren: Arzneiform, Vehikel, Adjuvantien, Nahrungsaufnahme, physikalische Bedingungen (Temperatur, Strahlung).

Resorption durch die Haut. Auf kutanem Wege werden Stoffe nur beschränkt aufgenommen, die Hornschicht wirkt limitierend. Sie ist von einem Wachsfilm überzogen, der die Benetzung mit wäßrigen Arzneizubereitungen erschwert. Die Haut ist elektrisch polar. Sie verhält sich wie eine außen negativ geladene Membran. Geladene hydrophile Stoffe durchdringen die Haut nicht, ihre Resorption kann aber mittels Iontophorese erzwungen werden. Die Penetration erfolgt über Haarfollikel und Talgdrüsen. Eine Aufnahme über die Schweißdrüsen ist nicht sicher. Gut resorbiert werden niedermolekulare lipidlösliche Verbindungen, die aber noch ausreichend wasserlöslich sein müssen. Durch Vehikel vom Typ des Dimethyl-sulfoxids kann die kutane Resorption von Wirkstoffen stark erhöht werden. Die Resorptionsrate ist proportional der Größe der behandelten Hautfläche und der Konzentration des Wirkstoffes. Bei Hautverletzungen ist ein ungehindertes Ein-

36

37dringen auch von sonst schwer resorbierbaren Stoffen ins Gewebe und die Blutbahn möglich (cave Vergiftung!).

Die kutane Applikation ist nur in besonderen Fällen für Arzneimittel geeignet, die resorptive Effekte entfalten sollen. Meist dient sie zur Erzielung lokaler Wirkungen, die sich über Vasomotorenreflexe auch an tiefer gelegenen Strukturen (Muskeln, Gelenken) äußern können.

Resorption durch Schleimhäute. Schleimhäute sind von einer wäßrigen, oft schleimhaltigen Schicht bedeckt. Zu resorbierende Stoffe müssen sich zuerst in diesem Medium lösen und deshalb eine Mindestwasserlöslichkeit besitzen. Epitheldicke und Größe der Oberfläche sind für die Resorptionsgeschwindigkeit bestimmend, sie variieren zwischen den verschiedenen Schleimhäuten beträchtlich (Tabelle 6). Die hohe Gefäßdichte gewährleistet den ständigen Abtransport der resorbierten Stoffmenge. Die Stoffaufnahme erfolgt durch Diffusion. Einige Analoga von Zuckern, Aminosäuren, Purinen, Pyrimidinen werden wie ihre physiologischen Vorbilder im Darm aktiv resorbiert.

Tabelle 6 Charakteristik einiger, den Resorptionsprozeß beeinflussender Grenzflächeneigenschaften

Ort Epithel/Struktur Oberfläche [mü] Kontaktzeit mit Pharmakon
Haut ms verhorntes PE, 1,6 willkürlich
Stachelzellen, ZE
Mundhöhle ms PE 0,02 willkürlich
Magen es ZE, Falten 0,1 — 0,2 min. bis Std.
Dünndarm es ZE, Zotten, 100 mehrere Std.
Mikrovilli
Dickdarm es ZE, Falten 0,5 — 1,0 wenige Std.
Rektum. es und ms PE 0,04— 0,07 wechselnd
Nase ms FE 0,01 stark wechselnd
Bronchiolen, es ZE/KE/FE, 50 s. bis Std., abhängig
Alveolen in Alveolen meist von Exposition;
direkter Kontakt willkürlich
Luft-Kapillarwand
E = Epithel, P = Platten-, Z = Zylinder-, K = kubisches, F = Flimmer-,
es = einschichtiges, ms = mehrschichtiges

Auch für Herzglykoside ist ein aktiver Transport angegeben worden. Mehrere Wirkstoffparameter begünstigen die Resorption über die Schleimhäute:

- Lipophilie (bei ausreichender Wasserlöslichkeit)

- niedriges Molekulargewicht

- flüssiger Zustand (gute Ausbreitung auf der Oberfläche)

- feiner Zerteilungsgrad bei festen Substanzen (höhere Auflösungsgeschwindigkeit)

- mittlere pKa-Werte bei basischen und sauren Pharmaka. Die Resorptionsrate von Säuren ist hoch, wenn pH < pKa, von Basen, wenn pH >• pKa.

38

(1) Bukkaie, gastrale und enterale Resorption. Über die Mundschleimhaut ist die Resorption geeigneter Verbindungen (Nitroglyzerin, Isoprenalin) sehr gut. Vorteilhaft sind:

- die willkürliche Regulierung der Kontaktzeit mit dem Pharmakon

- keine Vermischung mit Speisen

- keine pH-bedingte asymmetrische Verteilung zwischen Blut und Speichel (pH des Speichels 6,6-6,9)

- Umgehung der primären Leberpassage.

Die Besonderheit der gastralen Resorptionsverhältnisse besteht im niedrigen pH-Wert des Magensaftes. Das Epithel der Magenschleimhaut wirkt als Lipid-membran zwischen zwei wäßrigen Medien: Reiner Magensaft pH ~ 1.0 (Magenflüssigkeit in vivo pH 2,0-4,0) und Blut pH = 7,4. Die Resorption saurer oder basischer Stoffe wird wiederum durch den pKa-Wert des Pharmakons bestimmt, da die Lipidbarriere nur von der neutralen Form passiert werden kann (Abb. 10). Aufgenommene Speisen können durch Bindung des Pharmakons dessen Resorption limitieren.

Salizylsäure pK 3,0 1 0,01 Salizylsäure

u

Salizylatanion

-•»■ Salizylsäure

u

Salizylatanion

1 25 000
1,01 gesamt gesamt 25 001
Amidopyrin pK 1

10000

Amidopyrinbase ^

u

Amidopyrinkation

-*• Amidopyrinbase

11

Amidopyrinkation

1 0,004
10 001 gesamt gesamt 1,004

Magensaft pH 1,0 Blut pH 7,4

Abb. 10. pH-bedingte Unterschiede in der Verteilung einer Säure (Salizylsäure) und einer Base (Amidopyrin) zwischen Magenschaft und Blut. Beachte den starken Übergang der Salizylsäure aus dem Magen ins Blut und die Retention des Amidopyrins im Magen

Die Dünndarmschleimhaut stellt das Hauptresorptionsorgan dar. Sie eignet sich wegen ihrer großen Oberfläche (^lOOm2) und ihres mikromorphologischen Baues vorzüglich für Resorptionsprozesse. Die ständige Peristaltik bewirkt eine Durchmischung des Inhaltes und eine Verstärkung von Filtrationsprozessen. Oral applizierte resorptionsfähige Wirkstoffe gelangen nicht bis zum Kolon und Rektum, die prinzipiell auch zur Resorption fähig sind. Stoffe, die in der Leber schnell metabolisiert werden, entfalten nach rektaler Applikation stärkere Wirkungen als nach oraler, da die primäre Leberpassage umgangen wird.

39(2) Pulmonale Resorption. Die Lunge ist ihrem Bau nach für den Stoffaustausch mit der Umgebung vorzüglich eingerichtet. Die Zahl der Alveolen in der menschlichen Lunge beträgt etwa 400 Millionen. Die Alveolarluft steht in direktem Kontakt mit der Kapillarwand. Eine geschlossene Epitheldecke besteht nicht. Die Lungenoberfläche ist groß (70 m2, davon 45 m2 Alveolaroberfläche). Die Resorptionsgeschwindigkeit kommt der einer intravenösen Injektion nahe. Zu medizinischen Zwecken werden Gase, Dämpfe und Aerosole pulmonal appli-ziert. Dabei ist häufig nur eine lokale Wirkung erwünscht (Antasthmatika bei Bronchiolenspasmus, Sekretolytika bei Bronchitis/Bronchiolitis). Bei Narkotika, Amylnitrit u. a. Pharmaka ist eine resorptive Wirkung beabsichtigt. Die pulmonale Resorption folgt den Gesetzen der Diffusion. Eine Reihe von Prozessen sind hintereinandergeschaltet: mechanische Konvektion durch äußere Atmung -*■ Lösung ->■ Diffusion ins Blut -»- Blutkonvektion -> Diffusion ins Gewebe.

Die Aufnahme eines (Narkose)-Gases ins Blut wird bestimmt durch:

- Blutlöslichkeit

- relative Konzentrationsdifferenz zwischen Alveole und Blut

- Stärke des Blutstromes

- Zustand der gasaustauschenden Fläche.

Bei der Diffusion vom Blut ins Gewebe gelten analoge Kriterien. Bei einem definierten Stoff, z. B. dem Narkotikum Halothan, und einem bestimmten Patienten werden die Aufnahmegeschwindigkeit und die aufgenommene Gesamtmenge praktisch nur von der Konzentration des Narkotikums in der Inspirationsluft bestimmt. Hierdurch können Anflutungszeit und Narkosetiefe gesteuert werden (vgl. Abb. 11).

Maltr Spi»g»l VollnarkOM - Spi«g«t

Abb. 11. Verkürzung der Anflutungszeit eines Narkotikums von \.% auf ti durch Erhöhung der Initialkonzentration von Ci aud C2 bis zur Erreichung des Vollnarkose-Spiegels

Resorption aus dem Gewebe. Die Aufnahme eines Stoffes aus einer lokalen Injektionsstelle im Gewebe unterscheidet sich von der epithelialen Stoffaufnahme mehrfach.

- Die hochporöse Kapillarwand stellt eine schwächere Diffusionsbarriere dar als eine Epithelschicht (s. Abb. 14).

- Auch lipidunlösliche Stoffe werden gut resorbiert, lipidlösliche allerdings noch schneller.

100

,50

O)

£ 20

r 110

o

in

£

i 5

1

Dextran (60 000-90000)

\ Inulin (3000-4000)

Saccharose (342)

Mannitol ,182,

20 40

Zeit [min]

60

Abb. 12. Resorption einiger Saccharide unterschiedlichen Molekulargewichtes (Zahlenangaben in Klammern) aus dem Muskelgewebe der Ratte

- Selbst höhermolekulare Verbindungen (Insulin, MG ^5500) diffundieren mit mittlerer Geschwindigkeit durch die Kapillarwand (s. Abb. 14).

- Der Abtransport aus dem Gewebe über Lymphbahnen spielt keine wesentliche Rolle.

Der Stofftransport im Gewebe geschieht durch Diffusion. Geschwindigkeitsbestimmend wirken die Kapillarisierung und Durchblutung des Gewebes, deshalb erfolgt nach subkutaner Applikation eine langsamere Resorption als nach intramuskulärer Gabe. Anisotonische Lösungen bewirken Gewebsreizung. Durch Gabe der Pharmaka in Form schwer wasserlöslicher Salze oder in öliger Lösung sowie durch Adsorption an nichtdiffusible Träger wird eine Depotwirkung erzielt (= Resorptionsdepot).

Zusatz vasokonstriktorischer Mittel, z. B. Noradrenalin, verzögert die Resorption eines anderen Wirkstoffes, z. B. eines Lokalanästhetikums.

40

411.6.3. Verteilung

Verteilung ist der auf die Resorption folgende Vorgang, wobei sich das Pharma-kon entsprechend den herrschenden Konzentrations- bzw. chemischen Ungleichgewichten auf die ihm zugänglichen Räume des Körpers verteilt. Nach Einstellung des Verteilungsgleichgewichtes liegt das Pharmakon in den einzelnen Organen und Geweben in bestimmten Konzentrationen vor (= Verteilungsmuster). Das Verteilungsgleichgewicht ist kein stationäres, sondern ein dynamisches Gleichgewicht.

150-

Niere

Abb. 13. Zeitlicher Verlauf der Organverteilung von p-Aminomethyl-benzoesäure (PambaOU) beim Kaninchen nach oraler Applikation von 250 mg/kg.

Verteilungstyp, Verteilungsvolumen. Applizierte Pharmaka können sich auf 3 Körperflüssigkeitsräume verteilen: auf das Plasmawasser (Vp), auf den Extrazellularraum (VE), bzw. auf das gesamte Körperwasser (V2) (Abb. 14). Die Begriffe absolutes" und "relatives" Verteilungsvolumen werden wie folgt definiert:

D

"abs.

: — [ml] c

Vrel- »

D

cTk

[m/g-']

D = Dosis [g]

c = Plasmakonzentration [g/m/] k = Körpergewicht [g]

42

Das Verteilungsvolumen ist keine stoffspezifische Konstante, sondern vom Aufbau, Alter und Zustand des Organismus abhängig. Aus den ermittelten relativen Verteilungsvolumina kann man auf den Verteilungstyp schließen (s. Abb. 14).

197. 207, 4% 117. 127.
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4/ ISS </) V) 1
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-Was ffusib ielles diffus tielles Uulärc
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1 1
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~20 -70 >100

Abb. 14. Prozentuale Anteile der Körperflüssigkeitsräume an der Gesamtkörpermasse und schematische Darstellung von Idealverteilung mit den annähernden relativen Verteilungsvolumina Typ 1: rein intravasale Verteilung

Typ 2: Verteilung auf Plasmawasser und zwischenzelluläres Lösungswasser

Typ 3: Verteilung auf das gesamte Körperwasser

Typ 4: Verteilung eines Pharmakons mit hohem Öl/Wasser-Verteilungs-koeffizienten vorzugsweise auf da» Körperfett

Die Typen 1—3 gehören lipidunlöslichen, Typ 4 lipidlöslichen Stoffen zu. Beachte: Relatives Verteilungsvolumen und Plasmakonzentration des Pharmakons sind umgekehrt proportional

Sehr gut lipidlösliche Stoffe reichern sich im Körperfett an und ergeben relative Verteilungsvolumina > 70%.

Seitens des biologischen Systems wirken folgende Parameter verteilungsbestimmend:

- Aufbau der Kapillar- und Zellmembranen

- Grad der Kapillarisierung und Durchblutung

- Fettgehalt der Gewebe

- pH-Werte der Körpersäfte

- Affinität von Rezeptoren

- allgemeine biologische Faktoren (Alter, Geschlecht, Spezies).

Kapillar- und Zellmembranen differenzieren den Durchtritt lipidunlöslicher Pharmaka vornehmlich nach ihrer Molekülgröße. Ist der Molekülradius größer als der

43effektive Porenradius der Kapillarwand (z. B. pextrane, PVP, Assoziate niedermolekularer Verbindungen), können intravasal verabreichte Stoffe nicht ins Gewebe diffundieren. Pharmaka, die fähig sind, die Poren der Kapillarmembran, aber nicht mehr die der Zellmembran zu passieren (z. B. Inulin, Mannit, SO? -, SCN-), verteilen sich extrazellulär.

Spezifik der Verteilung. Die Penetration vom Blut ins Gewebe ist z. T. organspezifisch. Ins ZNS ist sie durch die Blut-Hirn- und Blut-Liquor-Schranke stark behindert. Der effektive Porenradius der Gehirnkapillaren ist mit 7-9 A wesentlich kleiner als der von Muskelkapillaren (30 A). Durch entzündliche Prozesse wird die Penetrationsfähigkeit gesteigert (z. B. die der Chemotherapeutika). Der Übergang von Pharmaka aus dem Blut in den Liquor cerebrospinalis bzw. in das Gehirn wird weitgehend durch ihre Lipidlöslichkeit bestimmt (Abb. 15).

Thiopental -Anilin —•

' Aminopyrin Pentobarbital

Q001 Q01 Q1

Heptan/Wasser - Verteilungskoeffizient

Abb. 15. Korrelation zwischen Heptan/Wasser-Verteilungskoeffizienten einiger Pharmaka und ihrer Eindringgeschwindigkeit in den Liquor cerebrospinalis beim Hund. Bezogen auf nicht ionisierte Verbindungen

Die Stoffausbreitung in der Leber wird durch den hochporösen Bau der Sinusoid-

wandung und die reiche Vaskularisierung begünstigt.

Auch die Plazentarschranke ist für nahezu alle Pharmaka permeabel. Die Durchlässigkeit nimmt beim Menschen etwa bis zum 8. Monat zu, dann wieder ab. Eine Schädigung des Feten erfolgt vor allem während der Organogenese (2.-12. Schwangerschaftswoche). Dabei werden Mißbildungen induziert (Thalidomid!). Die Verteilung eines Pharmakons vor Erreichen des Verteilungsgleichgewichtes ist maßgeblich von der Durchblutung der Organe und Gewebe abhängig (Beispiel:

44

Ultrakurznarkose). Eine ausgedehnte Kapillarisierung führt zur schnellen Einstellung des Verteilungsgleichgewichts. Für das Verteilungsmuster ist die Durchblutungsgröße nicht entscheidend. Schlecht vaskularisierte Gewebe oder Organe nehmen den Stoff nur langsam aus dem Blut auf.

Fettgewebe wirkt für gut lipidlösliche Pharmaka als Depot. Deshalb reichern sich Narkotika im ZNS und Fettgewebe an (Narkosetheorie; s. Abschn. 6.2.). Eine alters- und geschlechtsabhängige Verteilungscharakteristik wird besonders bei Stoffen beobachtet, die sich auf das Körperwasser verteilen. Das Körpergewicht des Säuglings besteht etwa zu 1k, das der Erwachsenen zu 1/e aus extrazellulärer Flüssigkeit. Der mittlere Gesamtwassergehalt ist bei Männern höher als bei Frauen.

Die Blut-Hirn-Schranke ist beim Feten und Neugeborenen stärker durchlässig als beim Erwachsenen.

Eiweißbindung der Pharmaka. Viele Arzneimittel werden nach der Resorption an Plasma- und Gewebsproteine reversibel gebunden, vorzugsweise an die Plasma-Albumine. Die Bindung erfolgt vorwiegend über hydrophobe und Ionenbeziehungen, teilweise auch über Wasserstoffbrückenbindungen. Pharmaka mit sauren Gruppen binden stärker als basisch reagierende Verbindungen.

Die wichtigsten Konsequenzen der Plasmaproteinbindung sind: r- Verminderung der biologischen Aktivität, da nur der freie Anteil diffusions- und rezeptorwirksam ist.

- Verlängerung der Wirkungsdauer, da proteingebundenes Pharmakon nicht der Elimination unterliegt.

- Konkurrenz zweier oder mehrerer Pharmaka um gleiche Bindungsareale an Plasmaeiweiß. Der Blut- und Gewebespiegel des verdrängten Pharmakons steigt in Abhängigkeit von den Bindungskonstanten und der Dosis des verdrängenden Pharmakons (z. B. verdrängt Phenylbutazon Kumarine, Digitoxin und Salizylate). Diese verstärkende Wirkung ist bei Kombinationstherapie zu beachten!

- Bildung von Komplexantigenen. Auslösung einer Arzneimittelallergie.

Manche Pharmaka (lipidlösliche, nicht ionisierte) können die Erythrozytenmem-branen passieren und sich an das Hämoglobin binden. Die Auswirkungen sind analog denen der Plasmaproteinbindung.

Speicherung = Anreicherung des Pharmakons in einzelnen biologischen Strukturen. Sie kann folgende Ursachen haben:

- Anhäufung durch aktiven Transport (Adrenalin, Noradrenalin)

- hohe chemische Aktivität zu Biostrukturen (Blei, Plutonium in Knochen)

- große Löslichkeit in Lipiden (Narkotika im Fettgewebe).

Speichervorgänge lassen sich medikamentös beeinflussen in Form der Entspei-cherung (= Freisetzung des Wirkstoffes durch Rezeptor- oder Stoffkonkurrenz oder Rezeptordeformation) und der Speicherblockade (= Stoffe mit hoher Bindungsneigung zur Speicherstruktur blockieren den Zutritt eines Pharmakons).

451.6.4.

Elimination

Unter Elimination werden alle Prozesse zusammengefaßt, die zur Konzentrationsabnahme des Pharmakons im Organismus führen. Sie umfaßt (1) die Biotransformation = enzymatische Umwandlung des Wirkstoffes in Metabolite und (2) die Exkretion = Ausscheidung des unveränderten Stoffes und/oder der Metabolite.

Biotransformation. Durch die enzymatische Biotransformation werden gut lipid-lösliche Fremdstoffe in stärker wasserlösliche Metabolite umgewandelt. Dies ist Voraussetzung für ihre renale Exkretion. Die Biotransformation erfolgt überwiegend in der Leber, in geringerem Umfang auch in anderen Organen (Lunge, Niere, Dünndarmschleimhaut). Auch bestimmte Serumenzyme können geeignete Verbindungen umsetzen, z. B. Ester durch Serumesterasen.

Bei der Umwandlung der Fremdstoffe entstehen meist weniger oder unwirksame Verbindungen (= Entgiftung), seltener gleich bzw. stärker wirksame Derivate (= Giftung), vgl. Tabelle 7.

Tabelle 7 Änderung der Wirksamkeit einiger Pharmaka nach Hydroxylierung in der Leber

Pharmakon

Metabolit

Wirksamkeit des Metaboliten gegenüber Ausgangsverbindung

Phenobarbital Meprobamat

_> Hydroxyphenobarbital geringer = Entgiftung _+. Hydroxymeprobamat

Phenylbutazon Phenazetin

_>. Oxyphenylbutazon _>. Parazetamol

etwa gleich

Parathion Tremorin

_>. Paraoxon _>. Oxotremorin

stärker = Giftung

Dominierende Reaktionsarten sind:

- oxydative Veränderungen, wie Hydroxylierung, N-, O- und S-Desalkylierung, Desaminierung, N- und S-Oxydation, Dehalogenierung

- Konjugationen, wie Azetylierung, Schwefelsäure- oder Glukuronsäurekonjuga-tion, Merkaptosäurebildung; oft sind oxydative Transformationen wenig polarer Pharmaka Voraussetzung für die nachfolgende Konjugatbildung

- hydrolytische Reaktionen, wie Ester- und Säureamidspaltung

- Reduktionen, z. B. von Nitro-, Nitrat-, Azogruppen.

46

Ein Schlüsselenzym der Biotransformation ist das Zytochrom P-4S0, das in Zusammenwirken mit einer Reduktase und Phospholipiden unter O2- und NADPH-Verbrauch eine sehr große Zahl chemisch unterschiedlich gebauter Stoffe umzusetzen vermag. Einige Eigenschaften dieses Systems sind in Tabelle 8 zusammengefaßt. Der Reaktionsmechanismus geht aus Abbildung 16 hervor. Danach wird

Tabelle 8 Eigenschaften des Zytochrom P-450-Systems

- Strukturgebunden im endoplasmatischen Retikulum

- NADPH- und O2-abhängig

- langsame Oxydationsgeschwindigkeit

- geringe Strukturspezifität des Umsatzes organischer Verbindungen

- Konkurrenz unterschiedlicher Substrate um die Bindungsstellen, dadurch wechselseitige Hemmung des Abbaus

- hemmbar durch bestimmte Stoffe ("Mikrosomenhemmstoffe")

- erstes Auftreten pränatal, Ausprägung postnatal

- Spezies- und Individualvariabilität

- Abhängigkeit von Ernährungsfaktoren; proteinreiche, KH-arme Diät fördert die Bildung und umgekehrt

- Induktionafähigkeit der Bildung des Systems durch verschiedene Fremdstoffe (Bar-biturate, Benzpyren)

durch dieses Eisenprotoporphyrin-IX-Proteid der Fremdstoff gebunden, durch die Reduktase unter NADPH-Verbrauch das dreiwertige Hämineisen reduziert, worauf dieses sodann molekularen Sauerstoff anlagert. Unter Aufnahme eines zweiten Elektrons wird schließlich ein Atom des Sauerstoffs in das zu hydroxylierende Substrat eingeführt, das andere zu Wasser umgesetzt. Die so hydroxylierte Verbindung wird vom Enzym freigesetzt, das nunmehr in seiner oxydierten Form ein neues Fremdstoffmolekül binden kann. Die Hydroxylgruppen der Metabolite stehen für weitere enzymatische Reaktionen (Glukuronidierung, Glyzinkopplung, Sulfatierung) bereit, wodurch die Wasserlöslichkeit der entstehenden Produkte und damit ihre renale Eliminationsfähigkeit noch weiter gesteigert wird. Die Biotransformation von Fremdstoffen durch das Zytochrom-P-450-System hat auch toxikologische Bedeutung. Beim Metabolismus von z. B. a-Methyl-DOPA, Parazetamol aowie Furosetnid entstehen aktive Intermediäre, die mit Proteinen und anderen Biopolymeren reagieren können. Als Folge davon kann es zum Auftreten einer Lebernekrose kommen.

Bei der Hydroxylierung einiger Arzneimittel und Fremdstoffe durch Zytochrom P-450 entstehen reaktive Epoxide, die durch die mikrosomale Epoxidhydratase weiter hydriert werden. Metabolische Epoxide wurden u. a. für Benzpyren, Benz-anthrazen. Allobarbital, Sekobarbital, Karbamazepin, Diäthylstilböstrol, Diphenyl-hydantoin, Metaqualon, Imipramin, Azetanilid beschrieben. Epoxide können muta-gen wirken. Experimentell wurde eine Korrelation zwischen Mutagenität und Kanzerogenität nachgewiesen.

47

Abb. 16. Vereinfachtes Reaktionsschema der Zytochrom-P-450-gekoppel-ten Fremdstoffhydroxylierung. AH = Arzneimittel, AOH = hydroxy-liertes Arzneimittel

Die Epoxidhydratase zeigt eine relativ breite Substratspezifität. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die zu intermediären Epoxiden abgebaut werden, kann die Kapazität des Enzyms erschöpft sein und eine Anhäufung mutagen wirkender Metabolite die Folge sein.

Mutagen wirkende Metabolite wurden auch für das Nitrofurantoin beschrieben. Sie entstehen durch die Aktivierung mittels Nitroreduktase.

Exkretion. Sie erfolgt vorwiegend über die Niere, weniger über Lunge, Leber,

Darm und Drüsen.

(7) Renale Ausscheidung. Hierbei wirken 3 Mechanismen zusammen: Filtration,

tubuläre Reabsorption und tubuläre Sekretion (Abb. 17).

- Die Filtration erfolgt durch die hochporösen Wandungen der Glomerulum-kapillaren (Porenradius 30-40 A) ohne Schwierigkeiten. Bei der Filtration spielt die Lipidlöslichkeit der Stoffe keine Rolle. Es werden lipidunlösliche Substanzen genauso gut filtriert wie lipidlösliche. Bei Pharmaka mit starker Plasmaprotein-Bindung wird in dem Maße, wie der nicht proteingebundene Anteil abfiltriert wird, gebundenes Pharmakon vom Protein abgespalten

48

und nachgeliefert. Auf diese Weise erfolgt eine Verzögerung der renalen Ausscheidung, wobei die Geschwindigkeit der Dissoziation des Plasmaprotein-Pharmakon-Komplexes die Filtration limitiert.

Filtration

alle niedermolekularen ■frei gelösten Pharmaka

Reabsorption

1. Rückdiffusion (lipidlösliche Pharmaka)

2. aktive Rückresorption (Harnsäure, Glukose)

Sekretion, aktiver Transport 1. organische Säuren 2 starke organische Basen

hydrophile Stoffe schwach lipophile Stoffe stark lipophile Stoffe

Abb. 17. Zusammenwirken verschiedener Mechanismen bei der renalen Stoffbewegung von Pharmaka

- Bei der tubulären Reabsorption wirken die lipidhaltigen Membranen der Tubu-luszellen diskriminierend. Die transzelluären Diffusionsprozesse setzen voraus, daß die Pharmaka in einem gewissen Grade wasserlöslich, möglichst gut lipid-löslich und nicht ionisiert vorliegen. Schwach saure oder schwach basische Pharmaka ändern mit dem Ionisationsgrad ihre Lipidlöslichkeit. Ihre Rück-diffusionsfähigkeit wird demzufolge vom pH des Urins bestimmt. Schwache Basen gehen bei Erniedrigung des Urin-pH vermehrt in die protonisierte Form über und werden stärker ausgeschieden. Deshalb ist die Ansäuerung des Urins (Gaben von NH4CI) bei Vergiftung mit Alkaloiden oder anderen basischen Stoffen ratsam (Abb. 18). Saure Pharmaka erfordern konträres Vorgehen (Sulfonamide).

Neben der passiven Rückdiffusion werden einige Verbindungen (Glukose, Harnsäure) aktiv rückresorbiert.

- Die tubuläre Sekretion ist ein aktiver Vorgang. Organische Säuren (z. B. Penicillin, PAH, Probeneeid, PAS) und starke Basen (z. B. Morphin, Tolazolin, TEAB, Chinin) werden mittels getrennter Carriersysteme durch die Zellen des proximalen Tubulus aus dem Blut in den Urin transportiert. Pharmaka, die tubulär sezerniert werden, haben eine kurze Wirkungsdauer. Die Spezifität der Carriersysteme ist gering. Durch Carrierkonkurrenz kann mittels Probeneeid eine Exkretionshemmung und dadurch Wirkungsverlängerung für Penicillin, PAS oder eine Reabsorptionshemmung und dadurch verstärkte Ausscheidung der Harnsäure (Gicht) erzielt .werden.

In der Regel wirken bei der renalen Ausscheidung mehrere Mechanismen gleich-

49

4 Markwardt, Pharmakologier-, 6000

cn

a.

c

o 4000 %

Q.

E

~ 2000-

^

/

pH 4,9-5,3

/

/

/

o'..

0 — ^Ca—*-

-A------•*■

unbeeinflußt •-^•—••

pH 7,8-8,2 -a—a—*

8 Zeit CStd]

12

16

Abb. 18. Kumulative Urinausscheidung von Methamphetamin beim Menschen unter variierendem Urin-pH nach oraler Gabe von 11 mg Methamphetamin. Die Ansäuerung wurde mittels oraler Zufuhr von NH4CI, die Alkalisierung mittels NaHCO3 erreicht

zeitig. Aus der Höhe der renalen Clearance (CR) kann man auf das Zusammenwirken der Eliminationsprozesse in der Niere schlußfolgern.

(2) Pulmonale Ausscheidung. Über die Lunge können nur Gase und flüchtige Stoffe ausgeschieden werden. Der pulmonalen Ausscheidung liegen Diffusionsvorgänge zugrunde. Sie wird beeinflußt durch folgende Faktoren:

- Verteilungsvolumen (VD)

- Dampfdruck

- effektive pulmonale Ventilation (Vp)

- pulmonale Blutstromstärke (Cp).

Für die Abflutung entscheidend ist die Blutlöslichkeit eines Gase oder flüchtigen Stoffes. Sie ist umgekehrt proportional dem Dampfdruck. Mit fallender Blutlöslichkeit wird die pulmonale Exkretion schneller, die Halbwertszeiten werden kürzer (Tabelle 9.).

Tabelle 9 Halbwertszeit (ti/2) der pulmonalen Elimination verschiedener Narkotika in Abhängigkeit ihrer Blutlöslichkeit (\) unter standardisierten Bedingungen (VD =

75/ 6/ • min -1; Cp = 4/-min-i)
Äthylen Distickstoffoxid Halothan Äther
X

tl/2

min 0,140 14 0,468

17

2,35 33 15,2 144

50

Eine Verstärkung der Ventilation (z. B. nach Gabe von Analeptika) wirkt sich auf die Ausscheidung gut blutlöslicher Stoffe (Äther) stark, auf die schlecht blutlöslicher (Distickstoffoxid) wenig aus. Eine Zunahme der Blutstromstärke (z. B. nach Gabe von Kardiotonika) fördert besonders die Abflutung der schlecht blutlöslichen und nur gering die der gut blutlöslichen Stoffe.

(3) Sonstige Ausscheidungsvorgänge. Die biliäre Ausscheidung erfolgt z. T. mittels Diffusion. Ein aktiver Transport ist für verschiedene organische Säuren und andere Stoffe beschrieben worden (Röntgenkontrastmittel bei Biligrafie). Die aktiv sezernierten Produkte sind osmotisch aktiv. Einige werden deshalb als Choleretika benutzt.

Treten in der Galle lipophile Produkte auf, werden sie nach Eintritt in den Dünndarm in das Portalvenenblut rückresorbiert (= enterohepatischer Kreislauf) und können erneut wirksam werden.

Eine echte intestinale Ausscheidung konnte bisher nur bei den Schwermetallen nachgewiesen werden. Die glanduläre Exkretion gehorcht einer pKa-abhängigen Verteilung. Von praktischer Konsequenz ist der Übertritt von Pharmaka oder anderen Fremdstoffen in die Milch während der Laktation (cave Arzneimittel- bzw. Genußmittel-Intoxikation von Säuglingen stillender Mütter).

1.7.

Pharmakokinetik

Unter Pharmakokinetik versteht man die Lehre von den zeitlichen Veränderungen der Konzentration eines applizierten Pharmakons im Organismus. Die biologische Wirkung ist abhängig von der aktuellen Stoffkonzentration in der Biophase (= Umgebung des Rezeptors des Wirkortes). Diese ist wiederum eine Resultante aus den Einzelprozessen Resorption, Verteilung und Elimination und der Bildungs- und Dissoziationsgeschwindigkeit des Pharmakon-Rezeptor-Kom-plexes.

Organismen sind wegen ihrer untrennbaren Verbindungen mit der Umgebung offene Systeme. Die Applikation eines Pharmakons erzeugt ein Konzentrationsund damit Fließungleichgewicht, Invasionsrate und Evasionsrate sind unterschiedlich. Zum Zeitpunkt des Konzentrationsmaximums besteht ein momentanes Fließgleichgewicht, d.h. die von der Applikationsstelle in den Organismus einströmende Stoffmenge und die aus dem Organismus eliminierte Menge sind in der Zeiteinheit gleich groß.

Invasion. Sie umfaßt die Teilprozesse Resorption, Stoffkonvektion und Einstrom ins Gewebe. Die Invasion verläuft exponentiell. Die Zunahmegeschwindigkeit des Blutspiegels wird mit fortschreitender Zeit immer langsamer und nähert sich asymptotisch dem Wert 0 (Abb. 19). Die Invasionsgeschwindigkeit ist numerisch identisch mit der Abnahmegeschwindigkeit des Stoffes am Applikationsort. Sie ist abhängig von den Stoffeigenschaften, dem Applikationsort, dem Verteilungsvolumen, den lokalen Bedingungen und der Arzneiform.

51Zahl der Zahl der

nichtresorbierten Moleküle resorbierten Moleküle

Zeit

Abb. 19. Spiegelbildlicher Verlauf der Abnahme des Pharmakons am Applikationsort und seiner Invasion

5

100 50

20

II10

oo

5r

2-

Ph«nylbutazon 0,015

I

J_

6 8

Zeit CStdJ

10

12

Abb. 20. Evasionskurven für einige Pharmaka im halblogarithmischen System. Die Zahlenwerte stehen für die Eliminationskonstante k in [h-i]

Evasion. Sie umfaßt alle Schritte, die zur Entfernung eines aufgenommenen Stoffes aus dem Körper führen. Die Evasion wird durch die Geschwindigkeit der Elimination bzw. des Rückstromes des Pharmakons aus den Geweben bestimmt. Der

52

zeitliche Verlauf der einzelnen Teilschritte erfolgt meist nach Exponentialfunktionen. Abweichungen von diesem Verlauf kommen bei solchen enzymatischen Biotransformationen vor, deren Schrittmacherenzym im Sättigungsbereich arbeitet. So erfolgt z. B. die Äthanolelimination beim Menschen linear, d. h., die pro Zeiteinheit abgebaute Menge ist, mit Ausnahme der Endphase, konstant und unabhängig vom Blut- und Gewebsspiegel.

Die Evasionsgeschwindigkeit der Pharmaka variiert stark (Abb. 20). Die Ursache dafür ist teils in aktiven Sekretionsprozessen, wie bei der tubulären renalen Sekretion organischer Säuren und Basen, teils in Speichervorgängen, wie bei starker Plasmaeiweißbindung bzw. Lösung in Fettgewebe, zu suchen. Die Eliminations-oder biologische Halbwertszeil ist die Zeit, in der die Konzentration eines Stoffes in Blut, Plasma oder Plasmawasser um die Hälfte des Ausgangswertes abgenommen hat.

Zusammenwirken von Invasion und Evasion. Invasions- und Evasionskinetik eines Stoffes bestimmen die Höhe des Blut- und Gewebsspiegels bzw. der Biophasenkonzentration des Pharmakons und damit die Wirkungsstärke und -dauer. In Abbildung 21 sind die grundsätzlichen Vorgänge, die die aktuelle Konzentration im Plasmawasser und in der Biophase bestimmen, schematisch dargestellt. Bei phar-makokinetischen Untersuchungen ist es gebräuchlich, die Konzentration eines Stoffes im Plasma bzw. Plasmawasser als Meßgröße zu erfassen, da diese in engem Zusammenhang mit der Biophasenkonzentration steht. Invasion und Evasion verlaufen gegensinnig exponentiell.

Applikationsort (A0) Blut(B)

Gewebe (G)

Verteilung f ^\ Verteilung + Bindung ■»■ I Nr. ] -■

Rückstrom

Dissoziat.+ Rückstrom

ion
CD Ä
X Rea tion
NE (+ME)

Abb. 21. Konzentration eines Wirkstoffes N im Plasmawasser und in der Biophase als Resultat des Zusammenwirkens verschiedener nach der Applikation ablaufender Prozesse. PW = Plasmawasser, E = Exkrete, M = Metabolite von N, fix. = fixierte Anteile von N bzw. M, B = Biophase, R = Rezeptor

53Der Blutspiegel ist eine Resultante aus beiden Funktionen (Abb. 22). Der Zeitpunkt des Blutspiegelmaximums ist abhängig von der Invasions- und Evasionskonstante, seine Höhe von der verabreichten Dosis. Wird eine Verbindung intravenös appliziert, ist der Blutspiegel zum Injektionszeitpunkt maximal, weil in diesem Moment nur das zirkulierende Blutvolumen als Verteilungsraum wirkt.

Invasion

Abb. 22. Der Blutspiegelverlauf eines Pharmakons (c, ausgezogene Kurve) als Resultante aus Invasions- und Evasionskinetik. Linker Teil der Abbildung in doppelt linearem, rechter Teil im halblogarithmischen Koordinatensystem dargestellt. Wird der wirksame Blutspiegel mit cj> 0,25 angenommen, so hält die Wirkungsdauer über die Zeitspanne A tBf( an.

Abb. 23. Auswirkung der Variation von c (Konzentration im Verteilungsgleichgewicht — dosisabhängig!) (links), der Evasionskonstante k (Mitte) und der Invasionskonstante k (rechts) bzw. von k und cVG (rechts) auf den Verlauf des Blutspiegels. Die therapeutisch wirksame Konzentration im Blut (entscheidend für die Wirkungsdauer!) liegt bei ct = 0,25 — 0,50; toxische Wirkungen werden bei c > 0,50 erreicht.

54

Die Wirkungsdauer ist eine Funktion von Dosis. Invasions- und Evasionskonstante sowie der eben wirksamen Schwellenkonzentration im Blut. Eine Verlängerung der Wirkungsdauer wird besonders bei Pharmaka angestrebt, die zur Dauerbehandlung chronischer Krankheiten eingesetzt werden. Sie kann auf dreierlei Weise erreicht werden (vgl. Abb. 23).

_ Dosiserhöhung. Sie ist nur bedingt anwendbar, da hierbei zugleich der Blutspiegel erhöht wird und deshalb die maximale Blutkonzentration toxische oder letale Grenzen erreichen kann.

_ Eliminationsdepots infolge yerlangsamung der Evasion. Sie kann durch chemische Modifikation der Pharmaka und eine dadurch begünstigte Speicherung (z B. höhere Affinität zu Plasmaeiweißen), durch Hemmung der mikrosomalen Biotransformation, durch KonküYrenzhemmung bei der tubulären Sekretion und durch verstärkte tubuläre Rückdiffusion infolge Veränderung des Urin-pH erreicht werden. Die Wirkungsverlängerung ist hierbei wesentlich starker als die Zunahme des maximalen Blutspiegels.

_ Resorptionsdepots infolge Verlangsamung der Resorption bei gleichzeitiger

Dosiserhöhung. Toxische Blut- bzw. Gewebsspiegel lassen sich bei dieser Form

der Wirkungsverlängerung gut vermeiden. Resorptionsdepots werden erreicht

durch mechanische Hemmung der Wirkstoff-Freigabe, Verkleinerung der

diffusionswirksamen Oberfläche der Arzneiform, Verabreichung schlecht

wasserlöslicher Derivate, Adsorption der Wirkstoffe an indifferente Trager,

Lösung in schlecht resorbierbaren Lösungsmitteln, Durchblutungshemmung im

Resorptionsgebiet sowie durch Kombination dieser Prinzipien.

Die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln kann durch eine große Zahl moderner

pharmazeutischer Technologien (Mikrokapseln, Liposomen) in weiten Grenzen

gesteuert werden.

1.8.

Wiederholte Gabe

Wiederholte Gabe

- keine Änderung von Wirkungsstärke und Wirkungsbild

-qualitative Änderung (Wirkungsbild) —— Sensibüisierung, Allergie

-quantitative Änderung (Wirkungsstärke)

t Verstärkung —•- Stoffkumulation, Wirkungskumulation Verminderung —•- Gewöhnung, Resistenz

-Abhängigkeit, Sucht

Abb. 24. Schematische Darstellung der möglichen Auswirkungen bei wiederholter Gabe eines Pharmakons

55In der therapeutischen Praxis ist die wiederholte Verabreichung von Einzeldosen eines Präparates die Regel. Sie ist erforderlich durch die längere Dauer einer Krankheit und die begrenzte Wirkungsdauer des Pharmakons. Die wiederholte Gabe eines Pharmakons kann gegenüber der erstmaligen zu veränderten Reaktionen des Organismus führen (vgl. Abb. 24).

1.8.1. Wirkungsverstärkung

Eine Wirkungsverstärkung wird entweder durch eine Stoff- oder eine Wirkungskumulation verursacht.

(1) Die Stoffkumulation hat pharmakokinetische Ursachen. Sie kommt zustande, wenn das Applikationsintervall kleiner ist als die Zeitspanne, die zur vollständigen Elimination einer Einzeldosis notwendig ist. Sie wird begünstigt durch hohe Einzeldosen, kurze Applikationsintervalle und niedrige Evasionskonstanten eines Pharmakons (Abb. 25).

relative Impulszahl je Ratte

220 4

20

40 60

Zeit [Tage]

Abb. 25. Kumulation von Hg nach wiederholter intravenöser Gabe (/>) von 203Hg(NO3)2 bei der Ratte

die im gleichen Zeitraum eliminiert wird. Sie wird durch die Größe der Evasionskonstante bestimmt und errechnet sich aus der Vollwirkdosis und dem pro Tag davon eliminierten Prozentsatz (= Abklingquote).

Erhaltungsdosis =

Vollwirkdosis • Abklingquote

100

Der Zahlenwert, der die Abklingquote zu 100% ergänzt, ist die Persistenzquote eines Mittels.

Abklingquote + Persistenzquote = 100%

Die Dauerinfusion kann als wiederholte Zufuhr sehr kleiner Dosen in sehr kleinen Zeitabständen angesehen werden. Die Blutspiegelkurve ist eine Resultante aus Invasions- und Evasionsvorgang (vgl. Abschn. 1.7.).

Eine Stoffkumulation tritt in üblicher Dosierung z. B. bei Gabe von Digitalisglyko-siden, Kumarinen, Depotsulfonamiden auf. Bei chronischen und infektiösen Erkrankungen ist sie erwünscht, da sie einen gleichmäßigen Blut- und Gewebsspiegel und seltenere Applikationsintervalle gewährleistet. Nachteilig sind die schlechte Steuerbarkeit und die Gefahr einer kumulativen Intoxikation. (2) Eine Wirkungskumulation liegt vor, wenn nach Elimination der verabfolgten Dosis eines Stoffes der induzierte biologische Effekt persistiert. Das biologische System kehrt nicht in seinen Ausgangszustand zurück. Die nachfolgende Gabe trifft also auf einen "allobiotischen" Organismus und induziert einen neuen irreversiblen Effekt, der sich zum vorhergehenden summiert. Stoffe mit diesen Eigenschaften werden Summationsgifte genannt. Bei manchen Agenden hängt der Summationseffekt nicht nur von der absoluten Dosis, sondern gleichzeitig von der Einwirkzeit ab.

Eine echte Wirkungskumulation tritt im Falle einer Veränderung des DNS-Bestandes der Zelle, der durch Replikation auf die Tochterzelle übergeht, auf. Sie kommt bei Kanzerogenen und Mutagenen vor.

Eine scheinbare Wirkungskumulation liegt vor, wenn die irreversibel beeinflußte biologische Struktur durch Resynthese ersetzt wird und die erneute Applikation des Pharmakons vor Abschluß der Resynthese erfolgt: Zum Beispiel wird die durch Alkylphosphate ausgeschaltete Cholinesterase im Verlaufe einiger Tage durch Neubildung wieder aufgefüllt; wird das Applikationsintervall des Cholin-esterasehemmstoffes entsprechend kurz gehalten, kann in der Anfangsphase eine eindeutige Wirkungskumulation beobachtet werden.

Um den therapeutisch wirksamen Blut- und Gewebsspiegel (= Vollwirkspiegel) zu erreichen, muß die Vollwirkdosis verabfolgt werden. Der Vollwirkspiegel kann entweder durch Gabe einer Summe von Einzeldosen bei konstantem Applikationsintervall (= Sättigungs- oder Auffülldosis) oder durch einmalige erhöhte Initialdosis (= Stoßdosis) erzielt werden. Danach wird die Therapie mit geringen Dosen (= Erhaltungsdosen) bzw. größeren Applikationsintervallen fortgesetzt. Bei vollständiger Resorption eines Stoffes entspricht die Erhaltungsdosis der Stoffmenge,

56

1.8.2.

Wirkungsabnahme

Die Wirkungsabnahme eines Pharmakons bei wiederholter Applikation ist nicht selten. Sie äußert sich in einer schrittweisen Abschwächung der biologischen Effekte. Um die ursprüngliche Wirkungsstärke wieder zu erreichen, muß die Dosis des Stoffes erhöht werden. Betrifft diese Erscheinung den menschlichen Organismus, wird sie als Gewöhnung oder Toleranz bezeichnet; handelt es sich um (pathogene) Mikroorganismen oder höhere Parasiten, als Resistenz.

57Die Gewöhnung kann sich schon nach sehr wenigen Einzeldosen einstellen (= Tachyphylaxie) oder als chronische Form auftreten. Sie kann sich auf ein einzelnes Pharmakon (= spezifische Toleranz oder wechselseitig auf eine Gruppe von Stoffen erstrecken (= Kreuztoleranz, Kreuzresistenz). Kreuztoleranz beobachtet man z. B. bei Äthanol und Barbituraten sowie anderen Narkotika.

(1) Die Gewöhnung kann verschiedene Ursachen haben:

- Verminderte Resorption. Beispiel: Wiederholte Einnahme kleiner Mengen Arsenikpulvers führt auf Grund der nekrotisierenden Wirkung des AS2O3 auf die Darmschleimhaut zu morphologischen Alterationen, wobei es zur Verminderung der Sekretbildung und dadurch zur ungenügenden Lösung des Stoffes und Resorption kommt!

- Verstärkte Elimination (insbesondere Biotransformation). Sie betrifft vorzugsweise die Induktion mikrosomaler Arzneimittel abbauender Enzyme. Einige Bar-biturate, Tolbutamid, Meprobamat, Diazepam, Glutethimid, Aminopyrin u. a. Stoffe zeigen dieses Verhalten. Sie beschleunigen dadurch nicht nur ihren eigenen Abbau, sondern auch den anderer Pharmaka. Dies ist bei einer Kombinationstherapie zu beachten.

- Modifizierung der Rezeptoren in Form qualitativer (z. B. Tachyphylaxie gegenüber Noradrenalin, Adrenalin, Atropin) bzw. quantitativer (z. B. Toleranzentwicklung gegenüber Morphin und -derivaten, Alkohol) Veränderungen.

- Kompetitive oder nichtkompetitive Hemmung des Wirkstoffes am Rezeptor durch seine Metaboliten bzw, durch die von ihm induzierten oder freigesetzten antagonistisch wirkenden körpereigenen Stoffe, z. B. Antikörperbildung.

- Mediatorverarmung. Verschiedene Pharmaka wirken indirekt über die Freisetzung von Mediatoren (Ephedrin, Amphetamin u. a.). Eine Wirkungsabnahme solcher Releaserstoffe bei wiederholter Zufuhr tritt ein, wenn die Applikationsintervalle geringer sind als die Rückspeicherungs- und Synthesegeschwindigkeit der Mediatoren.

Die Toleranzentwicklung kann als adaptiver Schutzmechanismus der Organismen aufgefaßt werden. Sie sichern sich dadurch gegen die Auswirkung einer Überflutung mit körperfremden Chemikalien oder körpereigenen Wirkstoffen. Gegen körperfremde Pharmaka entwickelt sich meist die chronische Form der Gewöhnung, gegenüber den Mediatoren bzw. Überträgerstoffen die akute Form. Doch ist dies nur eine Faustregel.

Als medizinische Konsequenz müssen Stoffe, die zur Tachyphylaxie oder zur chronischen Gewöhnung führen, bei wiederholter Anwendung in ihrer Dosierung gesteigert sowie zeitweise abgesetzt und durch verwandt wirkende Stoffe ersetzt werden. Dies gilt außer den genannten Beispielen auch für diverse quartäre Ammoniumverbindungen (Ganglienblocker, Dekamethonium), für Meprobamat, Barbiturate usw.

Wird einem Organismus wiederholt ein Pharmakon appliziert, so können zur Kumulation oder Gewöhnung Begleiterscheinungen hinzukommen, die als physische Abhängigkeit und Sucht bezeichnet werden.

Die somatische oder physische Abhängigkeit besteht in einer latenten Übererregbarkeit der Zellen des ZNS, die sich bei plötzlichem Entzug des Mittels in Form des Abstinenzsyndroms äußert. Das Abklingen der Wirkungen der letzten Dosis löst einen übermächtigen physischen Zwang zur Einnahme einer weiteren Dosis aus, der wesentlich stärker ist als der gute Wille zur Abstinenz. Die psychische Abhängigkeit hat z.T. bedingt-reflektorische Basis und äußert sich in dem dringenden Bedürfnis zur Fortsetzung der zur Gewohnheit gewordenen Aufnahme des Stoffes. Sie muß nicht mit einer Toleranz oder somatischen Abhängigkeit gekoppelt sein (Kokain, Nikotin).

Das komplexe Auftreten von psychischer und physischer Abhängigkeit, oft gekoppelt mit einer Toleranz, ergibt das Bild der Sucht. Sie leitet hinüber zur chronischen Vergiftung und zum sozialen Abstieg.

(2) Resistenz bedeutet Unempfindlichkeit von Mikroorganismen und höheren pathogenen Parasiten bzw. auch von malignen Zellen gegenüber chemotherapeutisch wirkenden Stoffen. Sie kann a priori vorliegen (primäre Resistenz) bzw. sich im Verlaufe einer Therapie (sekundäre Resistenz) ausbilden. Kreuzresistenz besteht, wenn ein Erreger bzw. Tumorzellen gleichzeitig gegen mehrere Verbindungen, meist ähnlicher Struktur, unempfindlich werden. Hauptsächliche Ursachen der Resistenz sind:

- Selektion primär resistenter Keime

- biochemische Adaptation durch

gesteigerte Synthese abbauender Enzyme (z. B. Penizillinabbau durch Peni-

zillinase)

gesteigerte Synthese der vom Pharmakon verdrängten Substrate bzw. Meta-

bolite (z. B. Steigerung der p-Aminobenzoesäure-Synthese unter Sulfonamidan-

wesenheit)

Veränderung der Zellpermeabilität

- genetische Veränderungen

Mutation (z. B durch Mutation bedingter Aminosäureaustausch eines riboso-malen Proteins vermindert Bindung von Streptomyzin an Ribosomen) Gentransfer von resistenten auf empfindliche Keime; R-Plasmide (z. B. R-Plasmid-gesteuerte Bildung eines Inhibitors der Tetrazyklin-Aufnahme durch Enterobakterien).

Zahlreiche ursprünglich hochempfindliche Mikroorganismen sind gegen mehrere Chemotherapeutika unempfindlich geworden. Die Folge ist eine ständige Suche nach neuen, klinisch brauchbaren antimikrobiellen Stoffen, gegen die noch keine Resistenz besteht, bzw. nach Substanzen, die die Resistenzentwicklung bzw.

- Übertragung gegen bewährte Präparate hemmen können.

1.8.3.

Allergie

Zahlreiche Pharmaka, z. B. Aminophenazon, jodhaltige Kontrastmittel, Sulfo-namide, Penizilline, können bei wiederholter Gabe allergische Reaktionen aus-

58

59lösen. Das Symptomenbild der allergischen Arzneimittelreaktionen ist qualitativ völlig verschieden vom pharmakodynamischen Wirkungsbild. Allergische und pharmakodynamische Überempfindlichkeitsreaktionen können voneinander differenziert werden (Tabelle 10).

Tabelle 10 Arzneimittel-Überempfindlichkeitsreaktionen (AÜ)

Pharmakodynamische AÜ

Allergische AÜ

stoffspezifisches Wirkungsspektrum Wirkungsintensität dosisabhängig

Wirkung bei erstmaliger (und jeder weiteren) Applikation

Wirkung am normalen Organismus

in der Regel direkter Angriff an Rezeptoren

stoffunspezifisches Wirkungsbild

Wirkungsintensität weitgehend dosisunabhängig

keine Reaktion bei erstmaliger Gabe, wiederholte Zufuhr erforderlich

Wirkung an einem veränderten ("sensibilisierten") Organismus

indirekte Wirkung über Mediatoren

Arzneimittelallergien lassen sich pathogenetisch in 2 Typen differenzieren:

- Sofort- oder Frühreaktionstyp. Er ist charakterisiert durch sofortiges Auftreten der Symptome (innerhalb von Minuten nach parenteraler Applikation). Die bedrohlichste Form ist der anaphylaktische Schock (Kreislaufzusammenbruch!). Exantheme, Asthma bronchiale, Quincke-Ödem sind weitere Symptome dieses Typs.

Der Soforttyp der allergischen Reaktion wird durch humorale Antikörper hervorgerufen (Reagine, Zytotoxine, Präzipitine).

- Sptttreaktionstyp. Symptome wie Exanthem, Arzneimittelfieber, Kontaktekzeme entwickeln sich erst nach Stunden. Allergische Spätreaktionen sind zellulär bedingt. Sensibilisierte Lymphozyten reagieren mit dem Allergen unter Freisetzung von Mediatoren.

Unter Umständen können auch kombinierte Reaktionen (Sofort- und Spättyp) auftreten. Bei Penizillin- oder Insulinallergien kommen hämolytische Reaktionen in Kombination mit urtikariellen Hautreaktionen vor. Früh- und Spätreaktionstyp lassen sich hinsichtlich ihres klinischen Erscheinungsbildes noch weiter differenzieren (vgl. hierzu Tabelle 11).

Mechanismus der Arzneimittelallergie. Die meisten Verbindungen stellen immunologisch ein Hapten dar, d. h., sie können in ihrer ursprünglichen Struktur keine Immunantwort induzieren. Es ist eine Umwandlung zum Immunogen (Vollantigen) erforderlich. Gewöhnlich erfolgt eine Bindung des Haptens an körpereigene Makromoleküle (insbesondere Eiweiße). In der Mehrzahl der Fälle muß das

60

Medikament zunächst metabolisch verändert werden (Ketten- oder Ringspaltung, Oxydation), um als Hapten zu wirken. Eine Spaltung ist jedoch nicht erforderlich bei Chloramphenikol, Tetrazyklin oder Erythromyzin. Die nach Sensibilisierung auftretenden Antikörper und Immunzellen (Lymphozyten) reagieren spezifisch mit dem Hapten; auf dieser Ebene der Reaktion ist nicht die Bildung eines Vollantigens erforderlich.

Tabelle 11 Häufige Arzneimittel-Allergene und ihre bevorzugten Allergie-Reaktionstypen

Allergietyp

Beispiele für allergene Arzneimittel

Klinisches Erscheinungsbild

Soforttypen - anaphylaktischer Typ

zytotoxischer Typ

- Arthus-Typ

Spättypen — allergischer Typ

allergoider Typ

ACTH, Bi-Vitamin, Immunseren, Insulin, Lokalanästhetika, Streptokinase, Penizilline, Phenazetin, Sulfonamide

p-Aminosalizylsäure, Penizillinaerosol, Salizylate

Aminophenazon, Sulfonamide, Phenothiazine, Thioharnstoff-derivate

Penizilline

Aminophenazon, Barbiturate, Karbamide, Chinidin, Chinin

ACTH, Immunseren, Insulin

ACTH, Immunseren, Insulin, Penizilline, Streptokinase

Depot-ACTH, Insulin

Penizilline, Salizylate

Antihistaminika, Lokalanästhetika, Neomyzin, Phenothiazine, Streptomyzin, Sulfonamide

Barbiturate, Hydantoine, Penizilline, Phenylbutazon, Thio-harnstoffderivate

a-Methyl-DOPA, Hydantoine, Hydralazin

urtikarielles Exanthem, Quincke-Ödem, anaphylaktischer Schock

Bronchialasthma Agranulozytose

hämolytische Anämie thrombozytopenische Purpura

lokales Arthus-Phänomen Serumkrankheit

verzögert auftretende Infiltrate der Injektionsstellen

generalisierte erythema-papulöse oder morbilli-forme Exantheme, Ekzem

Kontaktdermatitis

Erythrodermie, bullöse oder fixe Exantheme, Erythema nodosum

Lupus-erythematodes-Syndrom

61Die Entstehung der Allergie ist von genetischen sowie Dosisfaktoren abhängig. Arzneimittelallergien sind relativ spezifisch. Jedoch kann bei strukturell eng verwandten Pharmaka Gruppen- oder Kreuzallergie bestehen; z. B. bei Benzolderivaten mit p-ständiger NH2-Gruppe, wie Benzokain, Prokain, Sulfonamiden. Der Eiweißanteil des Vollantigens kann an der allergischen Reaktion beteiligt sein; unter Umständen ist die Entwicklung einer Autoaggression möglich.

1.9. Dosis-Wirkungs-Beziehungen

Ziel der Verabreichung eines Pharmakons ist die Auslösung des Arzneimitteleffektes. Während die Wirkungsqualität einer Verbindung durch deren chemische Struktur bestimmt wird, ist die Wirkungsintensität eine Funktion der Dosis. Die Einzeleffekte weisen meistens eine unterschiedliche Dosisabhängigkeit auf (Abb. 26). Für eine definierte biologische Wirkungsqualität sind spezifische

1.9.1.

Exitus

Krämpfe

t Analgesie

ohne Effekt

y_

ZZL

letale Wirkung toxische Wirkung therapeutische Wirkung Wirkungslosigkeit

log Dosis

Abb. 26. Dosisabhängigkeit der Wirkungsart eines Pharmakons

Rezeptoren verantwortlich, mit denen das Arzneimittel in Wechselwirkung tritt. Die Wechselwirkung folgt den Gesetzmäßigkeiten chemischer Gleichgewichte; d. h., für die Wechselwirkung mit dem Rezeptor ist die Konzentration des Pharmakons am Wirkort ausschlaggebend. Diese wird bei konstanten Resorptions-, Ver-teilungs- und Eliminationsbedingungen durch die Dosis eines Stoffes bestimmt. Die Zusammenhänge zwischen Dosis und biologischem Effekt sind in Abbildung 27 schematisch dargestellt.

Dosis

Dosis-Wirkungs-Beziehungen

biologischer

Effekt

Resorption Verteilung Biotransformation Exkretion

Konzentration

am Wirkort

Pharmakon-Rezeptor-Wechselwirkung

Reiz

Reiz-Effektor-Kopplung

Abb. 27. Glieder der Dosis-Effekt-Transformation 62

Pharmakon-Rezeptor-Gleichgewichte

Exakte quantitative Untersuchungen der Rezeptorbesetzung sind meist nur an sehr einfachen biologischen Systemen, z. B. isolierten Enzymen, möglich. Versuche am Gesamttier sind mit erheblichen Einschränkungen verbunden. Die Wechselwirkung zwischen Pharmakon (P) und Rezeptor (R) ist im allgemeinen reversibel und folgt dem Massenwirkungsgesetz. Sie kann als bimolekulare Reaktion aufgefaßt und durch eine Gleichgewichtskonstante charakterisiert werden. Diese läßt sich entweder als Dissoziations- (Kp) oder Assoziationskonstante (KA) angeben.

Kn =

[R] [P] [RP]

[RP]

KD

KA ist ein direktes Maß für die Affinität der Partner zueinander bzw. für die Festigkeit des Pharmakon-Rezeptor-Komplexes. Je größer KA und je kleiner KD ist, um so größer ist die Affinität. Von der Konzentration des freien Pharmakons hängt das Ausmaß der Rezeptorbesetzung und letztlich die Stärke der biologischen Wirkung ab. Die relative Besetzung der vorhandenen Rezeptoren mit Pharmakon-molekülen kann in Form des Dissoziationsgrades (a) oder des Sättigungsgrades (y) ausgedrückt werden.

Enthält ein Makromolekül mehrere Rezeptoren, können diese gleiche oder ungleiche Affinität zum Pharmakon besitzen und sich ferner bei der Bindung des Pharmakons gegenseitig beeinflussen. Derartige Besonderheiten äußern sich in der Form der Dissoziationskurven.

1.9.2.

Milieueinfluß

Pharmakon-Rezeptor-Gleichgewichte sind milieuabhängig. Normalerweise bestehen im Organismus relativ konstante Bedingungen. Abnorme Zustände, wie Fieber, künstliche Unterkühlung, Alkalose, Azidose, Entzündungen u. a., vermögen jedoch die Pharmakon-Rezeptor-Wechselwirkungen zu beeinflussen. Je nach der chemischen Struktur des Pharmakons und des Rezeptors wirken Lösungsmittel, Elektrolyte, pH- oder Temperaturänderungen teils verstärkend, teils abschwächend auf die Wechselwirkung beider Partner. Beispielsweise vermindert die Zugabe von Lösungsmitteln oder Stoffen mit niedrigerer Dielektrizitätskonstante als Wasser apolare Bindungen, weil sich die hydrophoben Lösungsmittelmoleküle zwischen die apolaren Gruppen des Rezeptors und des Pharmakons einschieben. Elektrostatische Bindungen werden verstärkt. Umgekehrt wirken Lösungsmittel mit höherer Dielektrizitätskonstante bzw. die Erhöhung der Elektrolytkonzentration. Die Milieuabhängigkeit der Pharmakon-Rezeptor-Beziehungen gestattet bei bekanntem Pharmakon indirekte^ Rückschlüsse auf die Natur eines hypothetischen Rezeptors.

631.9.3. Kopplung zwischen Rezeptorbesetzung

und biologischem Effekt

Die Stärke des biologischen Effekts eines Pharmakons ist eine Funktion dei Rezeptorbesetzung. Effektormolekül und Rezeptormolekül können (a) identisch sein, (b) in engem Kontakt miteinander stehen oder (c) räumlich getrennt voneinander liegen. Die Kopplung zwischen Rezeptor und Effektor kann demzufolge durch unterschiedliche Mechanismen bewerkstelligt werden (vgl. Abb. 28).

Kopplungstyp

Effektorenarten

direkte Kopplung

intramolekulare Kopplung

zwischenmolekulare Kontaktkopplung

zwischenmolekulare Mediatorkopplung

substratanaloge Enzyminhibitoren (Substratkonkurrenz)

allosterische Inhibitoren bzw. Aktivatoren

allosterische Inhibitoren bzw. Aktivatoren in komplexen Enzymsystemen

hormon- bzw. mediatorbedingte Enzyminhibition bzw. -aktivierung

= Pharmakon, O = Substrat,

= Mediator

Abb. 28. Hauptsächliche Typen der Kopplung zwischen Pharmakon-Rezeptor-Bindung und Effekt am Beispiel enzymatischer Umsetzungen

Bei räumlicher Trennung von Pharmakonrezeptor und Effektor vermitteln häufig chemische Informationsträger die Kopplung (Mediatoren, Transmittoren, Überträgerstoffe). Dazu gehören Azetylcholin, Noradrenalin/Adrenalin, Serotonin, Hormone, Metabolite, zyklisches AMP usw. Die Kopplung kann mehrere chemische

Glieder umfassen (Adrenalin -> cAMP).

Unabhängig von der Art der Rezeptor-Effektor-Kopplung kann die "Güte" der

Kopplung von Pharmakon zu Pharmakon variieren.

,64

Beispielsweise bewirkt Pentyl-trimethyl-ammonium bei ausreichender Konzentration eine maximale Kontraktion des Rattenjejunums (a = 1,0), Pentyl-dimethyl-äthyl-ammonium vermag selbst bei sehr hoher Konzentration nur eine submaximale Kontraktion (a = 0,55) und Pentyl-triäthyl-ammonium keine Kontraktion mehr auszulösen (a = 0) (Abb. 29). Ursache für diese Wirkungsabnahme ist nicht etwa eine verminderte oder fehlende Bindung an den Rezeptor, sondern die Unfähigkeit, die Rezeptor-Effektor-Kopplung auszulösen. Gegenüber dem stimulierenden Pentyl-trimethyl-ammonium wirkt das Pentyl-triäthyl-ammonium als kompetitiver Antagonist (Abb. 29). Es greift also am gleichen Rezeptor an, hat aber eine relative Wirkaktivität (intrinsic activity) von 0, verglichen mit der Wirkaktivität des Pentyl-trimethyl-ammoniums von 1. Affinität eines Pharmakons zum Rezeptor und seine Wirkaktivität (bzw. Reizkraft) gehen somit nicht parallel (vgl. 1.3.).

Kontraktion [•/«] 100

Pent NMe Et2 Pent NEt3 ■ » • » •

I 1 I I.

PentNEt3

-3-2 1 0

log[P]mM

1-3-2 1 0 1

log [Pent NMet3]mM

Abb. 29. Links: Kumulative log Konzentrations-Wirkungs-Kurven am Rattenjejunum für eine Serie von Pentyl-Ammonium-Verbindungen, angefangen vom Trimethyl- über das Dimethyl-monoäthyl- und das Monomethyldiäthyl, bis zum Triäthylderivat. Die beiden letzten Produkte besitzen eine Wirkaktivität a = 0.

Rechts: In gleicher Versuchsanordnung wirkt das Triäthyl-pentyl-ammonium (a = 0) als kompetitiver Antagonist gegenüber dem Trimethyl-ammonium. Beachte die parallele Rechtsverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurven bei steigenden Konzentrationen des "Lytikums"

1.9.4. Wirkungsmenge

Als Wirkungsmenge oder -große einer definierten Dosis einer Verbindung gilt das Integral der Wirkungsintensität über die Zeit.

5 Markwardt, Pharmakologie

65Ein Pharmakon mit geringer Wirkungsstärke, aber langer Wirkungsdauer (B), kann deshalb eine größere Wirkungsmenge besitzen als eines mit höherer Wirkungsintensität, aber nur kurzer Wirkungsdauer (A) (Abb. 30).

relative Wirkungsstärke

1,0-

0,5-

0-

1

10 Zeit CStd.]

1.9.5.

Abb. 30. Schematische Darstellung der Zeit-Wirkungs-Kurven von Phar-maka mit unterschiedlicher Wirkungsmenge, Pharmakon A : Pharmakon B = 1 : 2,2

Dosis-Wirkungs-Beziehungen in Kollektiven

Die Individuen eines Kollektivs unterscheiden sich voneinander in bestimmten Parametern (s. Abschn. 1.11.). Dies bedingt auch eine unterschiedliche Ansprechbarkeit auf Wirkstoffe. Das aber zwingt wiederum zur statistischen Bearbeitung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen (vergleiche die Lehrbücher über Biostatistik, z. B. von E. Weber: Grundriß der biologischen Statistik für Naturwissenschaftler und Mediziner, Fischer, Jena; J. Adam: Einführung in die Biostatistik, Reaktionskinetik und EDV, Volk und Gesundheit, Berlin; L. Cavalli-Sforza: Grundbegriffe der Biometrie,. Fischer, Jena). Nachfolgend werden nur einige Fragen aus diesem Komplex erwähnt, soweit sie zum Verständnis allgemeinpharmakologischer Prinzipien der Dosis-Wirkungs-Relationen erforderlich sind.

(1) Mittlere Dosen. Zur Charakterisierung der durchschnittlichen Empfindlichkeit der Individuen eines Kollektivs dienen die Mittelwerte einschließlich der Streuung. Die mittlere tödliche Dosis (Dosis letalis 50, LDso) ist diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere eines Kollektivs sterben. Die mittlere Effektivdosis (Dosis effectiva 50, EDr,o) gibt an, bei welcher Dosis 50% der Individuen eines Kollektivs einen bestimmten Effekt in der festgelegten Wirkungsstärke zeigen (z. B. Blutdrucksenkung um 20% des Ausgangswertes u. a.). Handelt es sich um einen therapeutischen Effekt, kann die EDso auch als therapeutische Dosis 50 (Dosis therapeutica 50, Dosis curativa, CDS0) bezeichnet werden.

66

(2) Dosenrelationen. Die Gefährlichkeit oder Sicherheit bei der Anwendung eines Pharmakons ergibt sich aus Dosenrelationen, wie der therapeutischen Breite = LD50/ED50 oder dem therapeutischen Index = LDs/EDg«. Je größer diese Quotienten sind, um so niedriger ist das Risiko eventueller toxischer Schädigungen.

log Dosis

Abb. 31. Schema zur Veranschaulichung der Dosenrelationen eines Stoffes A mit großer und eines Stoffes B mit geringer therapeutischer

Breite. ---------- = therapeutischer Effekt,--------= toxischer Effekt,

■ • • = letaler Effekt

In Abbildung 31 sind Summenhäufigkeitskurven von zwei hypothetischen Verbindungen A-und B hinsichtlich therapeutischer (z.B. Atmungsstimulation), toxischer (z. B. Krampfauslösung) und letaler Effekte dargestellt. Stoff A entfaltet danach therapeutische Wirkungen, ohne daß toxische oder gar letale Wirkungen zu befürchten sind. Er besitzt eine relativ große therapeutische Breite. Bei Verbindung B überlagern sich die Verteilungskurven; d. h., um bei dem am wenigsten empfindlichen Tier eine therapeutische Wirkung zu sichern, muß eine Dosis verabreicht werden (= ED100), die bei etwa 50% der Individuen des Kollektivs schon toxische Erscheinungen bewirkt. Selbst ein letaler Ausgang könnte mitunter zu erwarten sein, da ED100 und LDi einander eng benachbart liegen.

(3) Maximaldosen. Für stark wirksame Arzneimittel sind offizielle Maximaldosen (Einzelmaximaldosis = EMD, Tagesmaximaldosis =, Höchst-abgabemenge = HAM) festgelegt worden, um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden.

67(4) Dosierung bei chronischer Anwendung. Bei der chronischen Aufnahme von Pharmaka oder anderen chemischen Agentien gelten besondere Dosierungsprinzipien. Die Kenntnis von der chronischen Toxizität solcher Stoffe ist wichtig. Oft geht man bei der Festlegung chronischer Dosen von der LD50 aus. Ein besseres Kriterium als der letale Ausgang ist die pharmakodynamische Wirkung (EDbo)-Auf dieser Grundlage läßt sich die Sicherheitsdosis bei chronischer Zufuhr ermitteln. Auch wenn es gilt, verläßliche Angaben über maximale Arbeitsplatzkonzentrationen (MAK-Werte), diätetisch unbedenkliche Konzentrationen in Nahrungsmitteln und dergleichen zu gewährleisten, ist diese Methode gut geeignet.

(5) Dosierung im Kindesalter. Der kindliche Organismus unterscheidet sich in Wasser- und Mineralhaushalt, endokrinen und Nervensystem, in Kreislauf, Stoffwechsel usw. vielfältig von dem des Erwachsenen. Dosierung beim Säugling oder Kleinkind kann nur sehr bedingt in Relation zur Erwachsenendosis gestellt werden. Verschiedene Umrechnungsformeln gehen vom Alter des Kindes aus:

Alter in Jahren

Kinderdosis = Erwachsenendosis • •

Alter in Jahren + 12

Als Bezugsgröße können außerdem die Körperoberfläche und das Gewicht herangezogen werden. Eine Dosierung nach dem Körpergewicht läßt sich wie folgt

berechnen: ' . .u. "..

Gewicht in Kilogramm

Kinderdosis = Erwachsenendosis--------------------------------

75

Alle Bereschnungsformeln berücksichtigen aber nicht die funktionellen Differenzen, die zwischen Kind und Erwachsenem bestehen. Das Zentralnervensystem des Kindes oder gar des Säuglings ist gegen verschiedene Pharmaka empfindlicher als das des Erwachsenen (Morphin). Die Darmflora des Säuglings und die des älteren Kindes oder Erwachsenen differieren ganz entscheidend. Enzyme und andere Stoffwechselsysteme erfahren Veränderungen. So ist z. B. die hohe Empfindlichkeit des Säuglings gegen Methämoglobinbildner bekannt, da das methämo-globinreduzierende System bei ihm noch wenig aktiv ist. Sein Intestinalmilieu (Flora, pH) kann die Wirkung verschiedener Stoffe begünstigen (Penicillin). Säuglinge und Kleinkinder besitzen ferner ein größeres Verteilungsvolumen für manche Pharmaka, besonders Antibiotika und Chemotherapeutika. Der Anteil der Extrazellulärflüssigkeit beträgt beim Säugling etwa V3 und beim Erwachsenen etwa 1/e seines Körpergewichtes. Diffusionsvorgänge laufen ungestörter ab, je jünger das Kind ist. Besonders kritisch ist ferner die erst in der Nachgeburtsperiode in Gang kommende Synthese Arzneimittel abbauender Enzyme. So wird geschätzt, daß die Unkenntnis der langsamen Elimination des Chloramphenicols beim Säugling und einer daraus resultierenden zu hohen Dosierung dieses Medikamentes mehreren tausend Neugeborenen in den USA das Leben gekostet hat. Diese und andere Faktoren lassen es ratsam erscheinen, für die einzelnen Entwicklungsstufen des Kindes spezifisch angepaßte und im wissenschaftlich-therapeutischen Versuch erprobte Dosierungen für die einzelnen Pharmaka festzulegen.

68

1.10. Arzneimittelkoergismus

Unter Arzneimittelkoergismus versteht man alle Formen des Zusammenwirkens verschiedener Pharmaka im biologischen System. Er tritt bei der Kombination (= Wirkungsinter£erenz bei gleichzeitiger Zufuhr bzw. Anwesenheit) und Sukzession ( = Wirkungsinterferenz bei aufeinanderfolgender Anwesenheit) in Erscheinung (Abb. 32).

gleichzeitige Anwesenheit von A und B

keine gleichzeitige Anwesenheit von Aund B

I

A Kombination

Sukzession

Abb. 32. Möglichkeiten des Arzneimittelkoergismus.

Die Wirkung der Pharmaka A und B ist durch Punkte symbolisiert. Bei der Kombination von A und B beschränkt sich die wechselseitige Beeinflussung nur auf die Zeit ihrer gleichzeitigen Anwesenheit. Ein Koergismus kann auch bei der Sukzession auftreten, wenn die Wirkung von A persistiert, so daß ohne gleichzeitige Anwesenheit eine Wirkungsinterferenz resultiert.

Der Koergismus äußert sich in der Regel in einer Änderung der Wirkungsintensität, seltener der Wirkungsqualität (Tabelle 12).

Tabelle 12 Konsequenzen und Bezeichnungen des Arzneimittelkoergismus Veränderung der Wirkungsintensität des Agonisten A bei gleichzeitigem oder sukzessivem Zusammenwirken mit dem Koergisten B in Relation zur Wirkungsstärke von A bei alleiniger Gabe:

Verstärkung: Ohne Veränderung: Abschwächung:

B = Potentiator für A B = Synergist zu A B — Antagonist zu A

—> Potenzierung, überadditiver Synergismus

—> (additiver) Synergismus, Addition

—> Antagonismus

Bei sukzessiver Gabe von Koergisten und Agonisten kann eine veränderte biologische Antwort des Agonisten nur zustande kommen, wenn der Koergist über seine Verweilzeit im Organismus hinaus modifizierte biologische Strukturen

69hinterläßt (= Allobiose). Allobiotische Effekte werden beispielsweise von enzyminduzierenden Pharmaka (Barbiturate, Tolbutamid u. a.), Denaturantien, Sympa-thikolytika u. a. ausgelöst. Beispielsweise vermindert eine einmalige Vorbehandlung von Versuchstieren mit Hexachlorzyklohexan über Wochen die Empfindlichkeit gegenüber Krampfgiften. Ursachen der Wirkungsinterferenz. Sie können unterschiedlicher Natur sein:

(1) Physikalische und chemische Reaktionen zwischen 2 Stoffen können entweder zu Inaktivierung oder Giftung einer oder beider Verbindungen führen (Pseudo-antagonismus bzw. -Synergismus). Ein Antagonismus auf dieser Basis besteht z. B. zwischen Heparin - Protamin, Invertseifen - normalen Seifen, oral aufgenommenen Giften - Tierkohle, Dithioglyzerin - Quecksilber, Neomyzin - Heparin, Tetrazyklin - Eisen. Dieses Prinzip wird bei der Antidottherapie klinisch häufig genutzt. Eine Giftung erfolgt bei gleichzeitiger Gabe von Kalomel und Jodiden.

(2) Ein pharmakokinetisches Zusammenwirken von Wirkstoffen kann hinsichtlich der Invasion (z. B. Resorptionsverzögerung von Lokalanästhetika durch Nor-adrenalin, Resorptionsbeschleunigung durch Hyaluronidase, Verdrängungsreaktionen an Plasmaeiweißen), der Exkretion (z. B. Ausscheidungshemmung organischer Säuren durch Probeneeid. Beschleunigung der Barbituratexkretion bei Alkalisierung des Urins), der Biotransformation (z. B. Förderung des Arzneimittelabbaues durch Barbiturate infolge Enzyminduktion, Hemmung durch Applikation von Mikrosomenhemmstoffen oder bei der Induktion stummer Rezeptoren) auftreten.

(3) Eine Interferenz auf Rezeptorebene kann infolge Konkurrenz am Substratrezeptor als kompetitiver Synergismus, Dualismus oder Antagonismus sowie durch Konkurrenz an allosterischen Rezeptoren in Erscheinung treten. Am cho-linergen Rezeptor des Rattenjejunums besteht z. B. ein kompetitiver Synergismus zwischen Azetylcholin (ACh) und Formylcholin, ein Dualismus zwischen ACh und Butyrylcholin, ein Antagonismus zwischen ACh und Laurylcholin. Neben der kompetitiven kommen auch nichtkompetitive Formen des Koergismus vor. So wirkt Dimethylsulfoxid am isolierten Meerschweinchenjejunum als nichtkompeti-tiver Antagonist gegenüber Histamin, Karbachol und Nikotin. Ein kompetitiver Antagonismus besteht zwischen Morphin und Nalorphin und zwischen Isoprenalin und Propranolol.

(4) Der Gesamteffekt einer Kombination von Pharmaka kann bei Reaktion mit unterschiedlichen, aber gekoppelten Rezeptormolekülen verändert sein, verglichen mit der biologischen Antwort der isoliert verabreichten Komponenten. Zum Beispiel wird die Pupillenweite synergistisch durch Adrenergika und Cholino-lytika und antagonistisch durch Adrenergika und Cholinergika beeinflußt.

(5) In höherentwickelten Organismen können durch Beeinflussung übergeordneter Kontroll- und Regulationssysteme Pharmakoneffekte modifiziert werden; so z. B. durch Reserpin, das infolge Depletion biogener Amine in den peripheren sympathischen Fasern adrenerge Regulationsmechanismen ausschaltet. Desgleichen kann die Wiederaufnahme des freigesetzten Transmittors in den Speicher gehemmt werden (Hemmung der Noradrenalinaufnahme durch Kokain, Ephedrin u. a.).

Beschreibung und Darstellung des Koergismus. Zur anschaulichen Wiedergabe werden häufig die Loeweschen Kombinationsrechtecke und -quadrate herangezogen. Ordinate und Abszisse werden als relative Dosierungsskala für den Koergisten (B) und den Agonisten (A) angelegt. Als Wirkungskriterium muß ein definierter Effekt vorgegeben sein, z. B. eine definierte Kontraktionsamplitude, eine ED50, eine LDso, eine festgelegte Durchblutungsänderung usw. Nun werden Dosenrelationen von A und B aufgesucht, die die gleiche Wirkungsstärke entfalten. Hieraus ergeben sich Verbindungslinien gleicher Wirkungsstärke = Isobo-len. Jedem Punkt auf einer Isobole ist ein Dosenpaar von A und B zugeordnet (Abb. 33).

relative Dosis von B _ —

relative Dosis vonA

Abb. 33. Loewesches Kombinationsquadrat mit 4 Isobolen: 1 additiver Synergismus, 2 überadditiver Synergismus = Potenzierung, 3 relativer und 4 absoluter Antagonismus.

Ordinate: relative Dosis von B, die einen bestimmten Effekt in definierter Stärke auslöst.

Abszisse: relative Dosis von A, die den gleichen Effekt in gleicher Intensität bewirkt.

Halbieren wir die wirksame Dosis von A, kombinieren sie mit der halben äqui-effektiven Dosis von B und stellen dann die gleiche Wirkungsstärke fest, so besteht additiver Synergismus.

Überadditiver Synergismus (= Potenzierung) kommt vor, wenn zum Auslösen der gleichen Wirkungsstärke die Summe der Dosen der Einzelkomponenten niedriger ist als die betreffende Einzeldosis von A oder von B.

70

71Antagonismus liegt vor, wenn zur Erzielung der gleichen Wirkungsstärke wie von 1 Dosis A oder 1 Dosis B die Summe der Dosen der beiden Mischungskomponenten > 1 ist.

1.11. Biosystem-Wirkungsund Milieu-Wirkungs-Beziehungen

Sowohl durch Variation der biologischen Systeme als auch durch Veränderungen der Milieubedingungen können die quantitativen, seltener die qualitativen Wirkungen von Pharmaka modifiziert werden.

Speziesabhängigkeit. Häufig ändert sich mit der Wahl der Versuchstiere die Wirkung von Pharmaka. Die Ratte reagiert gegenüber g-Strophantin etwa 300mal geringer als das Meerschweinchen. Unterschiede im Arzneimittelmetabolismus zwischen den einzelnen Tierarten sind fast die Regel (Tabelle 13). Als Faustregel gilt: Kleinere Tiere biotransformieren meist schneller als größere. Die Katze macht allerdings eine Ausnahme. Ihre Fähigkeit zum Arzneimittelumbau ist sehr schwach.

Tabelle 13 Speziesunterschiede beim Hexobarbital-, Phenazon- und Anilinabbau

Biologische Halbwertszeit in min
Hexobarbital Phenazon Anilin
Maus 19 11 35
Ratte 140 141 71
Meerschweinchen 110 45
Kaninchen 60 63 35
Hund 260 107 167
Mensch 360 600

Außer der Tiergröße hat die Stellung in der phylogenetischen Reihe einen Einfluß auf den Metabolismus. Im Wasser lebende Tiere besitzen schwächere enzyma-tische Entgiftungsfunktionen. Sie gehen bei chemisch verunreinigten Gewässern leicht zugrunde. Speziesdifferenzen können weiterhin bedingt sein durch unterschiedliche Bindungsvermögen von Pharmaka an Körpereiweiße (vgl. Abb. 34), durch verschiedene Aminosäuresequenzen von Proteiden (z. B. Hämoglobine) oder durch artspezifische Besonderheiten übergeordneter Regulationssysteme (ZNS, Endokrinium).

Individualvariabilität. Die biologische Antwort auf ein Pharmakon ist von Unterschieden zwischen Rassen und Familien, von Gewicht, Alter, Geschlecht, Ernährung und pathologischen Zuständen der Organismen abhängig. Die Human-Pharmakogenetik studiert erblich bedingte Wirkungsunterschiede von Arzneimitteln und Giften. So gibt es einzelne Menschen, bei denen Suxametho-

72

20

101-

3

-a c

in

0.2

0,1

| Sulfadiazin | | Sulfamethoxydiazin I -| Sulfadimethoxin

Mensch Kaninchen Rind Hund Ratte Maus Abb. 34. Bindungsvermögen von Seren verschiedener Spezies für Sulfadiazin, Sulfamethoxydiazin und Sulfadimethoxin

nium nicht ultrakurz wirkt, sondern die Myorelaxation über Stunden anhält. Die Ursache ist eine Insuffizienz der metabolisierenden Enzyme. Auch andere aktive, rezeptortragende Proteine können erblich variieren (Enzymopathien). Oft sind diese Differenzen zu den Normalenzymen durch einzelne Basenaustausche in der DNS bedingt (vgl. abnorme Hämoglobine).

Individuelle Unterschiede zeigen sich oft im Arzneimittelmetabolismus, wodurch Wirkungsintensität und Wirkungsdauer von Pharmaka beeinflusst werden. Altersabhängige Unterschiede in der Arzneimittelwirkung zeigen sich wiederum in der Biotransformation. Die entsprechenden Enzymsysteme entwickeln sich vielfach erst postnatal. Säuglinge und Kleinkinder sind deshalb gegen zahlreiche Arzneimittel empfindlicher. Ferner bestehen oft Differenzen in der Wirkung zentral angreifender Pharmaka, da die Myelinisierung des Nervensystems bei der Geburt noch nicht abgeschlossen ist. Postnatal ändert sich die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke erheblich. Ferner können Verteilungsdifferenzen ursächlich an der Altersabhängigkeit biologischer Effekte beteiligt sein. Altersabhängige Unterschiede zeigen sich auch hinsichtlich Resorption, Verteilung und Elimination von Pharmaka. So ist z. B. die Plasmaeiweißbindung von Phenytoin bei über 65jähri-gen um 18% geringer als bei unter 45jährigen, daraus resultiert eine um 50 % höhere Clearance des Pharmakons.

Geschlechtsabhängige Unterschiede in der Arzneimittelwirkung treten beim Menschen und bei vielen Tieren zurück. Die bekannteste Ausnahme liefert die Ratte. Rattenmännchen verfügen über eine hormonell bedingte höhere Entgiftungsaktivität gegenüber Barbituraten und einigen anderen Stoffen als Weibchen. Indessen sind

73

uauch beim Menschen einige Beispiele geschlechtsspezifischer Unterschiede des Arzneimetabolismus beschrieben worden. Bei Männern wird Azetylsalizylsäure schneller esteratisch gespalten als bei Frauen. Auch kann durch eine Schwangerschaft die Biotransformation verändert werden.

Organ- und Zellspezifität. Wirkungsunterschiede können auch durch strukturelle Differenzen der Rezeptoren, Gewebe oder Organe zustande kommen. Der besondere Aufbau der Gefäßwände im ZNS gestattet insbesondere den lipidlöslichen Stoffen die Penetration ins Gehirn oder in den Liquor. Die unterschiedliche Empfindlichkeit der Körperzellen gegenüber Narkotika ermöglicht überhaupt erst deren therapeutische Verwendung. Mitosegifte, Nukleinsäureantimetabolite u. a. Zytostatika beeinflussen insbesondere kernh altige Zellen mit hoher Teilungsrate. Oft ist eine Wirkungsdifferenz auch durch einen unterschiedlichen Enzymbestand der Organe bedingt.

Einfluß von Milieufaktoren. Unterschiede in der Temperatur, der Tages- oder Jahresrhythmik, der H + -Konzentration und des Ionenmilieus können die pharma-kologischen Effekte eines Stoffes modifizieren.

Durch die Temperatur beeinflußbar ist z. B. die Stoffbewegung im Organismus (s. Abschn. 1.5.), wobei die chemischen Vorgänge empfindlicher sind als die physikalischen. Eine temperaturabhängige Toxizität besitzen besonders solche Pharmaka, die Einfluß auf die Temperaturregulation des Organismus nehmen, wie Chlorpromazin, Methadon. Die Rhythmizität des Säure-Base-Haushaltes beeinflußt über den Mechanismus der nichtionischen Diffusion die Wirkungsdauer mancher Arzneimittel. Tageszeitlich bedingte Schwankungen wurden bei der Sul-fonamidausscheidung beobachtet. Die Bedeutung der zirkadianen Rhythmik zeigt sich bei der Therapie mit Glukokortikoiden. Bei Patienten unter eine Langzeittherapie mit über den Tag verteilten Einzeldosen von Prednison kommt es zu einer aufgehobenen Rhythmik und gleichzeitiger Erniedrigung der absoluten ACTH-und Kortisol-Blutspiegel. Dagegen fanden sich völlig normale Verhältnisse wie bei unbehandelten Probanden, wenn die gesamte Steroiddosis am Morgen eingenommen wurde.

Die Eliminationsgeschwindigkeit ist während des Schlafzustandes gegenüber dem Wachzustand vermindert. Ein Ioneneinfluß auf Arzneimitteleffekte wird in vivo bei Störungen des Elektrolytstoffwechsels deutlich. So können Toxizität und Effektivität verschiedener Kardiotonika durch Ca2+ verstärkt werden (vgl. Abschn. 6.1.).

1.12. Wertung pharmakologischer Effekte am Tier

Maßstab für den Gebrauchswert eines Pharmakons ist seine Fähigkeit, spezifisch und schnell eine Krankheit zu verhindern, zu heilen oder zu lindern bzw. mit seiner Hilfe Funktionsstörungen zu erkennen oder zu beseitigen. Die wichtigsten Stadien bei der Urteilsbildung über den therapeutischen Wert eines neuen Stoffes sind: Synthese und Isolierung des Wirkstoffes, tierexperi-

74

mentelle Wertbestimmung, pharmazeutische Prüfung und umfangreiche präklinische und klinische Erprobungen.

Der Tierversuch liefert die erste Bewertungsstufe. Er ist möglich, da Mensch und höheres Tier hinsichtlich der Natur ihrer biologischen Lebensprozesse weitgehend gleichartig sind, so daß sich im allgemeinen somatische Effekte chemischer Agentien in beiden Fällen analog äußern. Er ist notwendig, da er eine risikoärmere Entwicklung neuer Medikamente gestattet.

Um das pharmakodynamische Wirkungsspektrum einer neuen Substanz zu erfassen, werden in der Praxis sog. Sieb- oder Screening-Tests durchgeführt. Diese-umfassen erstens die Bestimmung der akuten Toxität (LDso, Vergiftungsbild, lokale Verträglichkeit). Dann schließen sich umfangreiche Untersuchungen über Organ-und Systemwirkungen an (ZNS, peripheres Nervensystem, humorale Regulationssysteme, Herz-Kreislauf-System, glattmuskuläre Organe, Skelettmuskulatur, Blut, Knochenmark, Stoffwechsel u. a. Organe und Systeme). Darüber hinaus werden oft zusätzliche Routinetests durchgeführt (Wirkung auf bestimmte Enzyme u. a.). Chemotherapeutische Effekte einschließlich eventueller zytostatischer Wirkungen sind gegebenenfalls zu eruieren. Ergeben sich aus allen diesen Prüfungen Hinweise auf klinisch bedeutsame Wirkungen des neuen Mittels, muß eine sorgfältige Analyse der chronischen Toxizität und der Beeinflussung der generativen Fähigkeiten vorgenommen werden (Allgemeinbefinden, Körpergewicht, Blutbild, aller-gisierende Effekte, Fertilität, Teratogenität, mutagene und kanzerogene Wirkung, makro- und mikroskopischer Befund der Organe). Aus den Ergebnissen der Screening-Untersuchungen läßt sich die voraussichtliche therapeutische Breite eines Stoffes bestimmen. Bei der Erarbeitung des qualitativen Wirkungsbildes werden gleichzeitig auch Dosis-Wirkungs-Beziehungen erforscht. Sie ergeben die Werte der absoluten und relativen Wirkungsstärke und Wirkungsdauer in Abhängigkeit von Applikationsart und Dosis, Kumulationsneigung bzw. Gewöhnung. Untersuchungen zu Kinetik, Verteilung und Biotransformation sind erst sinnvoll, wenn die neue Substanz klinisch erprobt werden soll.

Phenylbutazon Imipramln
1 angsam: schnell: nicht: schnell:
Mensch Ratte, Kaninchen Maus, Kanin- Mensch
chen
Oxypher lylbutazon Desmethyl imtpramin
1 a n_g s a m: schnell: 1angs am: schnell:
Mensch Hund Mensch Maus, Kaninchen
weitere Metabollte weitere IV [etabolite

Abb. 35. Geschwindigkeit der Metabolisierung von Phenylbutazon und Imipramin bei verschiedenen Spezies

75Beim Rückschluß von der biologischen Wirksamkeit am Tier auf die am Menschen bestehen vielfache Differenzen hinsichtlich der Biotransformation. Quantitative Unterschiede in der Enzymausstattung äußern sich in der Wirkungsdauer eines Mittels, qualitative im Wirkungsspektrum, und zwar dann, wenn ein Stoff erst im Körper gegiftet wird (s. Abb. 35).

Bei der Analyse des Wirkungsspektrums und Wirkungsmechanismus oder bei Untersuchungen über die Biotransformation eines Mittels wird häufig von In-vitro-Techniken Gebrauch gemacht. Das ist möglich, weil Gewebe und Organe, aber auch Zellen und subzelluläre Elemente für kürzere oder längere Zeiten aus dem Verband des Körpers entfernt werden können und unter geeigneten Milieubedingungen Struktur und Funktion in nicht oder wenig veränderter Weise aufrechterhalten. Zwischen In-vitro- und ln-vivo-W irksamkeit besteht oft eine gute Korrelation. Besondere Bedeutung hat das für die Chemotherapeutikaforschung. In-vitro-Versuche sind fester Bestandteil von Screening-Programmen. Selbst Wirkungen von Organ- und Systempharmaka können aus Effekten in isolierten Systemen mit begrenzter Wahrscheinlichkeit vorausgesagt werden.

Die stürmische Entwicklung der Biochemie, die ja überwiegend In-vitro-Techni-ken gebraucht, und ihre praktische Auswirkung sind ein für sich selbst sprechender Beweis für die enge Korrelation zwischen In-vitro-Analysen und ihrer Aussagekraft für das Geschehen im Gesamtorganismus. Die Biochemie hat die Pharmakologie außerordentlich befruchtet. Dies betrifft vor allem die Analyse der Angriffspunkte und Wirkungsmechanismen, der Biotransformation und der Suchstrategien für neue Pharmaka (Biochemische Pharmakologie, Molekularpharmakologie).

Um bei der tierexperimentellen Prüfung von Pharmaka zur klinischen Situation möglichst äquivalente Bedingungen herzustellen, bedient sich die experimentelle Pharmakologie einer Reihe von Krankheitsmodellen am Tier. Für eine Vielzahl von Erkrankungen gibt es bereits gut brauchbare, den humanen Störungen entsprechende Modelle. Subjektive und psychische Wirkungskomponenten einer Substanz ebenso wie psychogene Faktoren eines Krankheitsgeschehens sind jedoch im Tierversuch nur sehr bedingt beurteilbar. Angaben hierzu können nur durch Untersuchungen am Menschen gewonnen werden. Trotz kritischer Einschränkungen liefert die tierexperimentelle Erprobung eines neuen Stoffes dem Arzt ein wissenschaftlich begründetes und unentbehrliches Fundament für die pharmakologische Wertbestimmung am Menschen und schränkt deren Risiko auf ein unvermeidbares Minimum ein.

76

2. Pharmakologie von Stoffen zur Beeinflussung von Krankheitserregern und Tumoren

Zur Bekämpfung pathogener Mikroorganismen, wie Bakterien, Pilze, Protozoen und Viren sowie höher organisierter Parasiten (Würmer), die für verschiedene Erkrankungen verantwortlich sind, steht eine Vielzahl von Chemotherapeutika mit verschiedenen Wirkungsmechanismen zur Verfügung. Da auch maligne Geschwülste mit Chemotherapeutika ähnlicher Wirkungsprinzipien behandelt werden (Abschn. 2.8.), werden die pharmakologischen Eigenschaften der Zytostatika im gleichen Abschnitt abgehandelt.

Im System Arzneimittel - Mensch - Mikroorganismus (bzw. Parasit) muß das Chemotherapeutikum für den Krankheitserreger (Virus, Bakterium, Pilz, Wurm) sehr viel toxischer sein als für die Wirtszelle bzw. den Wirtsorganismus. Von der Art der Wirkung her gesehen unterscheidet man Desinfektionsmittel und Chemotherapeutika: Erstere könenn nur auf der Körperoberfläche oder in Körperhöhlen (z. B. Nasen-Rachenraum, Darmlumen) wirken, während Chemotherapeutika über den Säftestrom des Organismus an die Krankheitserreger im Blut und Gewebe gelange. Antiseptika (Abschn. 2.2.) nehmen eine Mittelstellung zwischen diesen beiden Arzneimittelgruppen ein, weil sie nach ihrer Resorption und Anreicherung in einigen Körperhöhlen (z. B. ableitendes Harnsystem) chemotherapeutische Effekte erzeugen. Auch unter den Anthelmintika (Abschn. 2. 6.) finden sich ausschließlich in Körperhöhlen wirksame Stoffe (z. B. gegen Oxyuren) und solche, die über den Blutstrom an Gewebsparasiten (z. B. Mikrofilarien) herangebracht werden müssen.

Vom Wirkungstyp her unterscheidet man Stoffe, die das Wachstum der Krankheitserreger hemmen (bakteriostatischer, fungistatischer, virostatischer Effekt) und Stoffe, die die Erreger abtöten (bakterizider, fungizider und virizider Effekt). Häufig wirken Chemotherapeutika in niedrigen Konzentrationen im Blut wachstumshemmend und in höheren abtötend (z. B. Penizilline). Im Gegensatz zu den Desinfektionsmitteln (vgl. Abschn. 2. 7.) ist die Wirkung der Chemotherapeutika zumeist auf spezifische Strukturen und Stoffwechselprozesse der Krankheitserreger gerichtet (Abb. 36).

77

 

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