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Psychopharmakologie: Stoffgebundene Abhaengigkeitserkrankungen

PRÄKLINIK:

• Ethanol und Opioidrezeptoren, Professor Dr. Volker Höllt
  Es gibt eine Reihe von experimentellen Hinweisen, daß pharmakodynamische Wirkunden von Ethanol, über eine Aktivierung endogener opioiderger Systeme vermittelt werden. Um den Effekt von Ethanol oder von Kondensationsprodukten, die beim Metabolismus von Alkohol entstehen (z.B. ß-Carboline), auf die Genexpression von Opioidpeptiden und Opioidrezeptoren zu untersuchen, wurden in vitro Experimente an zwei Zellsystemen (chromaffine Zellen des Nebennierenmarks und NeuroblastomaxGlioma-Hybridzellen) durchgeführt.
• cGMP-Rezeptoren: Vorkommen, Verteilung und physiologische Bedeutung, Professor Dr. Franz Hofmann
  Akute, niedrig dosierte Einnahme von Ethanol stimuliert glutamaterge Nervenzellen im Hippokampus. Dagegen führt chronische Einnahme allmählich zu deren Untergang. Der Hippokampus ist eine wesentliche Hirnstruktur für Gedächtnisfunktion, daher sind diese Ergebnisse von besonderem Interesse, zumal chronischer Alkoholmißbrauch beim Menschen zur verminderten Gedächtnisbildung führt.
• Zelluläre und molekulare Wirkungsweise von Acamprostat, Professor Dr. Walter Zieglgänsberger
  Während früher die Hypothese vertreten wurde, daß Ethanol seine Wirkungsweise durch Disorgani-sation der Zellmembran im Sinne erhöhter Fluidität entwickelt, wird heute vermutet, daß durch Alko-hol vor allem spannungsabhängige Ionenkanäle und durch Neurotransmitter regulierte Ionenkanäle ver-ändert werden. Cholinerge und serotonerge Mechanismen.
• Geschlechtsabhängige Differenzen in der Initiierung von Alkoholpräferenz, Dr. Vladimir Patchev
  Es ist bekannt, daß Frauen Alkohol weniger gut vertragen und nach alten Statistiken einen geringeren Anteil an der Gesamtanzahl Alkoholkranker ausmachen. Andererseits stellen neuere Untersuchungen in den USA fest, daß Frauen, die Männer bei der Alkoholkrankheit "einholen", das heißt ihr Anteil an der Gesamtzahl Alkoholkranker wächst.
  Ferner existieren Untersuchungen, wonach Frauen in sozialer Deprivation sogar eine stärkere Tendenz zum Alkoholmißbrauch zeigen. Da im Tierexperiment die freiwillige Alkoholaufnahme bei weiblichen Ratten höher ist als bei Männchen, stellt sich die Frage, ob weibliches Geschlecht eventuell ein Risikofaktor für Alkoholkrankheit ist, der bisher durch unterschiedliche soziokulturelle Bewertung männlichen und weiblichen Trinkverhaltens maskiert wurde.
• Sucht im Tiermodell: Wirkung von "Anti-Craving"-Substanzen, Dr. Rainer Spanagel
  "Craving" wird als unkontrolliertes, zwanghaftes Verlangen nach der Droge definiert und bedingt selbst nach jahrelanger Abstinenz einen Rückfall. "Anti-Craving" induzierende Substanzen sollten tierexpe-rimentell charakterisiert und im klinischen Versuch als Mittel zur Sekundärprävention geprüft werden.

Professor Dr. Volker Höllt, Magdeburg

Ethanol und Opioidrezeptoren

Es gibt eine Reihe von experimentellen Hinweisen, daß pharmakodynamische Wirkunden von Ethanol, über eine Aktivierung endogener opioiderger Systeme vermittelt werden. Um den Effekt von Ethanol oder von Kondensationsprodukten, die beim Metabolismus von Alkohol entstehen (z.B. ß-Carboline), auf die Genexpression von Opioidpeptiden und Opioidrezeptoren zu untersuchen, wurden in vitro Experimente an zwei Zellsystemen (chromaffine Zellen des Nebennierenmarks und NeuroblastomaxGlioma-Hybridzellen (NG108 15)) durchgeführt.

Inkubation von chromaffinen Zellen mit 170 mM Ethanol für 24 Stunden führte zu einer geringgradigen Verringerung der basalen und der durch Nikotin stimulierten Proenkephalin-mRNA Spiegel um 15 % . Dieser Hemmung der Proenkephalin Genexpression ging eine Inhibition der basalen und der durch Nikotin stimulierten c-Fos und c-Jun mRNA-Spiegel voraus (Reduktion um ca. 20% nach 45minütiger Inkubation mit Ethanol). Diese Befunde sind eine Bestätigung früherer Ergebnisse, die zeigten, daß die Expression des Proenkephalin-Gens durch den AP1 Transkriptionsfaktorkomplex (bestehend aus Proteinen der Fos/Jun Familie) stimuliert wird. Obwohl Ethanol die durch Nikotin stimulierbare Genexpression hemmte, stimulierte es überraschenderweise den durch Nikotin aktivierten Calciumeinstrom in die chromaffinen Zellen um ca. 20%. Daher ist der Mechanismus der akuten Ethanolwirkung auf der Ebene der durch Calcium/Calmodulin vermittelten Induktion der Transkriptionsfaktoren zu vermuten. Im Vergleich zu Ethanol besitzen Kondensationsprodukte des Alkohols, die ß Carboline Harman und Norharman, bereits in µ-molaren Konzentrationen eine starke inhibitorische Wirkung auf die basale und nikotininduzierte Genexpression von c-Fos, c-Jun und Proenkephalin.

Inkubation von NG108 15 Zellen mit 170 mM Ethanol für 24 Stunden führte zu einer zweifachen Zunahme der mRNA Spiegel und des b Opioidrezeptors. Analoge Befunde wurden kürzlich von der Gruppe von Charness erhoben. Gegenwärtig wird untersucht inwieweit Ethanol die mRNASpiegel durch eine Erhöhung der Transkriptionsrate des Gens und/oder durch eine Hemmung des RNA-Abbaus moduliert.

Zusammenfassend läßt sich sagen, daß Ethanol und einige seiner Kondensationsprodukte spezifische Wirkungen auf die Genexpression opioiderger Systeme auf zellularer Ebene besitzen.

Professor Dr. Franz Hofmann, München

cGMP-Rezeptoren: Vorkommen, Verteilung und physiologische Bedeutung

Akute, niedrig dosierte Einnahme von Ethanol stimuliert glutamaterge Nervenzellen im Hippokampus. Dagegen führt chronische Einnahme allmählich zu deren Untergang.

Der Hippokampus ist eine wesentliche Hirnstruktur für Gedächtnisfunktion, daher sind diese Ergebnisse von besonderem Interesse, zumal chronischer Alkoholmißbrauch beim Menschen zur verminderten Gedächtnisbildung führt. Zwischen der elektrophysiologisch meßbaren Langzeitpotenzierung (LTP), einem synaptischen Marker, und der Gedächtnisbildung wird aufgrund neuerer Untersuchungen ein Zusammenhang gesehen. Die LTP der synaptischen Übertragung ist möglicherweise eine Voraussetzung der Konditionierung, Gedächtnisbildung aber auch der Neurotoxizität. Interessanterweise sind Stickstoffmonoxid (NO) und Kohlenmonoxid (CO) wahrscheinlich retrograde Transmitter der LTP. Diese beiden Transmitter stimulieren die cGMP, so daß ein direkter Zusammenhang zwischen der cGMP Stimulation, dem LTP und damit einem Mechanismus der an der Gedächtnisbildung beteiligt ist, vermutet werden kann.

Im Zusammenhang mit den Lern und Gedächtnisdefiziten bei chronischem Alkoholabusus untersuchen wir die Regulation der neuronalen cGMP Rezeptoren, insbesondere der cGMPabhängigen Proteinkinasen und der cGMP regulierten Ionenkanäle. Wir haben die Verteilung von cGMP regulierten Ionenkanälen im zentralen Nervensystem dargestellt und fanden sie außerhalb der Retina und des Elfaktorischen Systems noch in der Epiphyse, im Nucleus supraopticus und Nucleus arcuatus. Diese Verteilung macht es sehr unwahrscheinlich, daß cGMP regulierte Ionenkanäle eine Rolle für die alkoholbedingt verminderte Lernfähigkeit haben.

Anders dagegen die cGMP abhängigen Proteinkinasen, die zur Phosphorylierung von Proteinen in der Zelle gebraucht werden. Die cGMP abhängige Proteinkinase II wird in der Hirnrinde (Kortex) bzw. im Hippokampus und die cGMP abhängige Proteinkinase I im Kleinhirn in hoher Konzentration exprimiert. Wir haben Mausmutanten hergestellt, bei denen getrennt die cGMP Kinase I bzw. die cGMPKinase II ausgeschaltet sind. Diese Tiere sind lebensfähig und haben einen Phänotyp. Durch Kooperationsstudien innerhalb des Suchtforschungsverbundes sind wir nun in der Lage, die Bedeutung der cGMP Kinase für das Lernverhalten bzw. die Alkoholtoleranz zu studieren.

Professor Dr. Walter Zieglgänsberger, München

Zelluläre und molekulare Wirkungsweise von Acamprostat

Während früher die Hypothese vertreten wurde, daß Ethanol seine Wirkungsweise durch Disorganisation der Zellmembran im Sinne erhöhter Fluidität entwickelt, wird heute vermutet, daß durch Alkohol vor allem spannungsabhängige Ionenkanäle und durch Neurotransmitter regulierte Ionenkanäle verändert werden. Cholinerge und serotonerge Mechanismen werden durch Alkohol in der gleichen Konzentration verändert, wie sie nötig sind, um Glutamatwirkung (exzitatorische Aminosäure) zu vermindern oder GABAerg vermittelte synaptische Transmission zu erhöhen bzw. spannungsabhängige Kalziumkanäle zu inhibieren. Chronische Alkoholbehandlung erhöht die Dichte von Rezeptoren für excitatorische Neurotransmitter und spannungsabhängige Kalziumkanäle im zentralen Nervensystem, währen GABAerg vermittelte Prozesse abgeschwächt werden. Diese adaptiven Vorgänge können eine Erklärung für die Symptome bei Alkoholentzug sein.

Aktivierung genomischer Vorgänge (Genexpression) wird häufig durch Expression sogenannter IEGs (immediate early genes) angeregt. Die ahtivitätsabhängige Modulation der Genexpression durch IEGs ist charakteristisch für integrierte Systeme und trägt zur Plastizität neuronaler Schaltkreise bei. Sie ist möglicherweise ein Schlüsselvorgang für die Langzeitreaktion auf einen äußeren Reiz. Wir versprechen uns auf diesem Wege Prozesse wie Regeneration, Lernen, aber auch langdauernde Veränderungen nach Noxen wie Alkohol oder Medikamenten besser zu verstehen.

Im Zusammenhang mit der Rückfallprophylaxe bei Alkoholkrankheit ist von besonderem Interesse, daß Acamprosat die Expression von IEG und Rezeptoren für excitatorische Aminosäuren beeinflußt. Wir fanden, daß Acamprosat auf der Ebene der synaptischen Transmission wirkt, indem es Rezeptoren für excitatorische Aminosäuren und spannungsabhängige Kalziumkanäle aktiviert. Durch diesen Effekt wirkt Acamprosat möglicherweise den langandauernden Veränderungen neuronaler Erregbarkeit entgegen, die als Folge chronischen Alkoholmißbrauchs entstehen.

Dr. Vladimir Patchev, München

Geschlechtsabhängige Differenzen in der Initiierung von Alkoholpräferenz

Es ist bekannt, daß Frauen Alkohol weniger gut vertragen und nach alten Statistiken einen geringeren Anteil an der Gesamtanzahl Alkoholkranker ausmachen. Andererseits stellen neuere Untersuchungen in den USA fest, daß Frauen, die Männer bei der Alkoholkrankheit "einholen", das heißt ihr Anteil an der Gesamtzahl Alkoholkranker wächst. Ferner existieren Untersuchungen, wonach Frauen in sozialer Deprivation sogar eine stärkere Tendenz zum Alkoholmißbrauch zeigen. Da im Tierexperiment die freiwillige Alkoholaufnahme bei weiblichen Ratten höher ist als bei Männchen, stellt sich die Frage, ob weibliches Geschlecht eventuell ein Risikofaktor für Alkoholkrankheit ist, der bisher durch unterschiedliche soziokulturelle Bewertung männlichen und weiblichen Trinkverhaltens maskiert wurde. Das veränderte Rollenbild der Frau erklärt möglicherweise den Anstieg der Alkoholkrankheit bei Frauen.

Zur Erforschung des Zusammenhangs zwischen Alkoholpräferenz, Geschlechtszugehörigkeit und Streß führen wir Experimente mit Ratten durch, die bisher zu folgenden Ergebnissen geführt haben:

• Tiere mit freiem Zugang zu zwei Trinkflaschen, deren eine Wasser, deren andere eine wässrige Alkohollösung enthielt, gingen nach einigen Tagen dazu über, ihren Flüssigkeitsbedarf vorwiegend mit der Alkohollösung zu decken. Weibchen nehmen dabei wesentlich mehr Flüssigkeit aus der Alkoholflasche auf als Männchen, besonders wenn im Laufe der Zeit der Alkoholgehalt in der Alkoholflasche gesteigert wird. Diese Geschlechtsdifferenz bleibt auch nach dreiwöchiger Abstinenz erhalten. Das heißt, wenn man den Tieren wieder den Zugang zu Alkohollösung anbietet, nehmen Weibchen mehr Alkohol zu sich.
• Um die Rolle der Sexualhormone bei der Entwicklung der geschlechtsabhängigen Alkoholpräferenz besser zu verstehen, haben wir weibliche Ratten durch postnatale Hormonmanipulation "maskulinisiert". Wir fanden, daß durch diese Manipulation die Alkoholaufnahme bei "maskulinisierten" Weibchen sich der männlicher Ratten annähert.
• In der Klinik ist die Freisetzung von Streßhormonen beim Alkoholentzug stark erhöht, ein Zustand, der mit vegetativen Beschwerden und Angst verbunden ist. Diese Beschwerden sind Hauptursache für das Scheitern individuell von den Patienten durchgeführter Versuche, den Alkoholmißbrauch zu beenden.
  Auf den unmittelbaren Zusammenhang zwischen Streßhormonen und Alkoholaufnahme weisen auch unsere Tierexperimente hin, bei denen wir fanden, daß das synthetische Glukocorticoid Dexamethason die Alkoholpräferenz abstinenter männlicher Ratten erhöht wird. Dexamethason simuliert viele Eigenschaften des natürlichen Stresshormons Cortisol, wirkt aber spezifischer über Glukokorticoidrezeptoren.

Dr. Rainer Spanagel, München

Sucht im Tiermodell: Wirkung von "Anti-Craving"-Substanzen

"Craving" wird als unkontrolliertes, zwanghaftes Verlangen nach der Droge definiert und bedingt selbst nach jahrelanger Abstinenz einen Rückfall. "Anti-Craving" induzierende Substanzen sollten tierexperimentell charakterisiert und im klinischen Versuch als Mittel zur Sekundärprävention geprüft werden. Dabei ist ferner von Interesse, weshalb manche Individuen relativ rasch Suchtverhalten entwickeln, während andere trotz gleichem Alkoholkonsum nicht süchtig werden. Im einzelnen haben wir folgende Ergebnisse erzielt.

Craving im Tiermodell

Die Erhöhung der Ansprechbarkeit auf die gleiche oder sogar niedrigere Dosis einer Droge nach wiederholter Drogengabe wird als Sensitivierung bezeichnet. Das Phänomen der Drogensensitivierung tritt nur im Zusammenhang mit suchtrelevanten Drogenwirkungen auf. Im Tierexperiment konnten wir eine Sensitivierung gegenüber der psychomotorisch stimulierenden Eigenschaft sowie der Verstärkerwirkung von Morphin nachweisen (Spanagel 1995).

Die durch Drogen hervorgerufene Sensitivierung stellt eine Adaptation des Zentralnervensystems dar, die sich selbst nach monatelanger drogenfreier Phase im Tierexperiment nachweisen läßt und daher mit dem Phänomen des Craving in Verbindung gebracht wird. Hinweise auf diese neuroplastischen adaptiven Veränderungen konnten wir bisher vor allem im mesolimbischen dopaminergen Belohnungssystem, welches eng mit suchtrelevanten Prozessen assoziiert ist, finden (Spanagel 1995; Sillaber 1996).

Im Folgenden wird ein weiteres Modell vorgestellt, das wichtige Aspekte des Craving in einem Langzeit Alkoholtrinkmodell erfaßt: Einzeln gehaltene Ratten hatten in einer Vorlaufphase von über einem Jahr die freie Wahl zwischen Wasser, einer 5%igen, einer 10%igen und einer 20%igen Alkohollösung. Wurde den Tieren nach dieser Zeit für einige Tage der Alkohol vorenthalten, so zeigte sich anschließend ein ausgeprägtes Rückfallverhalten, d.h. die Tiere tranken signifikant mehr Alkohol als zuvor. Die Beimischung von Chinin, eine Substanz, die einen stark bitteren Beigeschmack erzeugt und unter normalen Umständen von Ratten nicht getrunken wird, zu den Alkohollösungen, hatte keinen Einfluß auf das Trinkverhalten, d . h. die Tiere tranken trotz des stark aversiven Geschmacks über mehrere Tage deutlich erhöhte Mengen an Alkohol. Dieses Verhalten zeigt einen zwanghaften, nicht kontrollierbaren Charakter - ein Verhalten, welches dem Craving bei Alkoholikern sehr nahe kommt (Spanagel et al. 1996a).

Wirksamkeit von Anti-Craving-Substanzen

Die Anti-Craving-Substanzen Acamprosat und Naltrexon werden bereits als Rückfallprophylaxe bei Alkoholkrankheit in Europa und Nordamerika eingesetzt. Die Verabreichung von Acamprosat unterdrückt dosisabhängig das Rückfallverhalten in unserem Alkoholtrinkmodell (Spanagel et al. 1996a). Interessant fanden wir, daß Acamprosat die beschriebene Morphin Sensitivierung völlig unterdrückt. In Zusammenarbeit mit Prof. Jane Stewart (Montreal) klären wir gerade ab, inwieweit Acamprosat das Rückfallverhalten in Heroin selbstverabreichenden Ratten beeinflußt. Die Wirksamkeit von Naltrexon und anderen, mehr spezifischen Opiatantagonisten, wird zur Zeit in diesem Modell getestet. In einer Vorstudie konnten wir bereits zeigen, daß Memantine in unserem Modell wirksam ist und somit u.U. eine neue Anti-Craving-Substanz darstellt.

Ein weiteres Projekt untersucht die Wirkung von kappa-Opioidrezeptor-Agonisten auf Morphinsensitivierungsprozesse: Bisher konnten wir nachweisen, daß diese Substanzen die Entwicklung von Sensitivierungsprozessen hemmt (Spanagel 1995) und diese Wirkungen über das mesolimbische dopaminerge System vermittelt werden.

Wirkmechanismen von Anti-Craving-Substanzen

In Drogendiskriminationsstudien konnten wir nachweisen, daß Acamprosat keine "Ersatzdroge" für Alkoholwirkungen darstellt (Spanagel et al. 1996c) und somit nicht wie andere NMDARezeptorantagonisten (z.B. MK 801; Memantine) für Alkohol substituiert.
Mit Hilfe eines neu entwickelten Systems zur Erfassung körperlicher Entzugssymptome (Telemetrie) konnten wir ferner zeigen, daß Acamprosat zumindest teilweise die Entzugssymptomatik unterdrückt (Spanagel et al. 1996b). In diesem Zusammenhang ist auch die Beobachtung interessant, daß die unter Alkoholentzug erhöhte c-fos Expression durch Acamprosatgabe unterdrückt wird (Putzke et al. 1996).

Individuelle Unterschiede gegenüber Drogenwirkungen

Tiere, die nach ihrem Verhalten beim Angsttest ("elevated plus maze") in ängstliche und nicht ängstliche Tiere eingeteilt wurden, zeigten einen unterschiedlichen Alkoholkonsum. So tranken in einer anschließenden freiwilligen Alkoholselbstverabreichung ängstliche Tiere deutlich mehr Alkohol als nicht ängstliche Tiere (Spanagel et al. 1995).

An Tieren aus einer transgenen Mauslinie, in der die Expression von Glukokortikoidrezeptoren verändert ist und somit ein dysreguliertes Streßhormonsystem aufweist, konnten wir zeigen, daß diese transgenen Tiere deutlich empfindlicher auf Morphin und Alkoholwirkungen reagieren als ihre entsprechenden Kontrollen (sowohl anhand von Verhaltensparameter als auch von neurochemischen Parameter) (Spanagel et al. 1996d).

Wir konnten das Phänomen Craving in zwei Tiermodellen darstellen und die Wirksamkeit verschiedener Anti-Craving-Substanzen aufzeigen. Eine besondere Stellung kommt hier Acamprosat zu. Wir sind in Zusammenarbeit mit der Gruppe Zieglgänsberger, dem Wirkmechanismus dieser Substanz näher gekommen. Zudem deuten einige Befunde auf die Wirksamkeit von Acamprosat auch bei morphinsüchtigen Tieren hin. Dies wäre von beträchtlicher klinischer Reichweite und könnte ferner zum Verständnis allgemeiner Suchtmechanismen beitragen.

Der Befund, daß ängstliche Tiere deutlich mehr Alkohol trinken als nicht ängstliche, unterstützt die indirekte Aussage vieler epidemiologischer Studien (siehe auch Wittchen) und legt den Schluß nahe, daß Angst einen Prädiktor für Alkoholismus darstellen könnte. Zur Unterstützung dieser Aussage sind weitere Projekte geplant.

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